JAK抑制剂巴瑞替尼治疗重度及极重度成人斑秃患者

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JAK抑制剂巴瑞替尼治疗重度及极重度成人斑秃患者 。
托法替尼药品详情:乌帕替尼和托法替尼。JAK抑制剂巴瑞替尼治疗重度及极重度成人斑秃患者巴瑞替尼片是一种可选择性抑制JAK新型和高效小分子药物。目前临床开发用于多种炎症性疾病和自身免疫性疾病的治疗。研究数据表明,巴瑞替尼对JAK的部分抑制作用,就足以产生对自身免疫疾病模型的显著活性。
2022年7月1日,国家药物监督管理局(NMPA)正式批准艾乐明(巴瑞替尼片)在中国面市,用于治疗成人中重度活动性类风湿关节炎。

研究药物:巴瑞替尼(Ⅲ期)
试验类别:对照试验(巴瑞替尼 VS 安慰剂)
试验题目:一项评估巴瑞替尼在重度或极重度斑秃成人患病者中的有效性和安全特性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期研究
适应病症:重度及极重度成人斑秃(AA)
申办方:美国礼来亚洲公司上海代表处

主要入选标准

1. 签署知情同意书时,患病者已年满18岁,男性患病者小于60岁,女性患病者小于70岁。注:如果成年期定义为大于18岁,请根据当地要求提供同意。根据伴随雄激素性脱发患病率的差异,对男性和女性患病者列出了不同的年龄上限。
2. 能够阅读、理解并提供书面(电子或纸质签名)知情同意书。
3. 患有重度或极重度AA,由以下所有条件决定:a. 当前AA发病超过6个月,脱发面积占头皮大于50%(通过访视1和访视2时的SALT[AA-IGA为3或4分]测定)。在过去6个月内未获得自发性改善(即,SALT自发性减少小于等于10分)。当前重度或极重度AA发病不到8年。注:如果当前重度或极重度AA发病超过8年的患病者在过去8年中头皮受累区域可见再生(自发出现或治疗后出现),则可能会入组这类患病者。
4. 同意在研究时间段不使用任何AA治疗,包括但不限于如下:a.全身治疗方法(例如,甲氨蝶呤、环孢霉素、皮质类固醇、JAK抑制剂、阿普斯特、富马酸二甲酯衍生物、羟氯喹、吗替麦考酚酯、IFNγ、硫唑嘌呤)和生物制剂(例如,单克隆抗体);b.病灶内皮质类固醇注射剂;c.外用治疗,包括刺激物和免疫治疗方法(例如:二苯基环丙烯酮);d.光疗,包括激光;e.富血小板血浆注射剂;f.治疗AA的HMG CoA还原酶抑制剂或“他汀类药物”(例如:辛伐他汀、辛伐他汀+依泽替米贝);g.冷冻治疗方法。注:如果患病者在随机分组之前已接受稳定剂量的比马前列素睫毛眼用溶液治疗达8周,则患病者可继续接受这一治疗。如果患病者已接受稳定剂量的非那雄胺(或其他5α还原酶抑制剂)或口服或外用米诺地尔治疗达12个月并计划继续接受这一稳定剂量治疗至第36周,则患病者能够继续接受这一治疗。
5. 男性患病者或非妊娠期、非哺乳期女性患病者:a. 男性患病者应保持禁欲(如果这符合患病者的首选和日常生活方法)或与有生育可能的女性伴侣进行性生活时以及IP末次给药后至少4周内同意使用两种形式的避孕措施(其中一种形式必须为高效避孕措施,见下文)。仅存在同性关系的男性患病者(如果这符合患病者的首选和日常生活方法)不需要使用避孕措施。b. 有生育可能的女性患病者(如果这为完全禁欲,患病者的首选和日常生活方法)或存在同性关系的女性患病者(作为患病者首选和日常生活方法的一部分)必须同意保持禁欲或保持同性关系不与男性伴侣发生性关系。定期禁欲(例如:日历法、排卵法、病症体温避孕法、排卵后避孕法)和声明试验时间段禁欲或戒欲是不可接受的避孕方法。否则,具有生育可能的女性患病者必须同意在与男性伴侣发生性关系时以及IP末次给药后至少4周内使用两种形式的避孕措施。如下列出了可接受的避孕方法(患病者应选择两种与其男性伴侣一同使用的避孕方法,其中一种方法须为高效避孕措施)。高效避孕方法:口服、注射或埋植激素避孕药(与雌激素/黄体酮联合使用或单用黄体酮,可抑制排卵);宫内节育器或宫内节育系统(例如:孕激素释放线圈)或男性受试者进行输精管切除术(证实输精管切除做完手术后受试者的精液中不存在精子)。有效避孕方法:含有杀精子泡沫、凝胶、薄膜、乳剂或栓剂的避孕套;含有杀精子泡沫、凝胶、薄膜、乳剂或栓剂的封闭帽(隔膜或宫颈帽/穹窿帽)或不抑制排卵的口服激素避孕药。注:当高效或有效避孕方法的当地指导原则与上述内容不一致时,必须遵守当地指导原则。c. 不具有生育可能的女性患病者不需要使用避孕措施。这类患病者定义为:大于等于60岁女性患病者或先天性不孕的女性患病者,或 年龄大于等于40岁且小于60岁且停经达大于等于2个月的女性患病者以及促卵泡激素(FSH)试验证实不具有生育可能(大于等于40 mlU/mL或大于等于40 IU/L)的患病者,或进行了外科手术绝育(即,进行了子宫切除术或双侧卵巢切除术或输卵管结扎术)的女性患病者。

主要排除标准

1. 主要为“弥散”型AA(表现为弥散性头发脱落)。
2. 当前存在其他形式的脱发,包括但不限于:雄激素性脱发(IV级或更高级别[根据Hamilton-Norwood分类别]男性型脱发或女性型脱发)、拔毛癖、休止期脱发、化学疗法引发起的脱发或任何其他会干扰试验药物对AA的影响评估的伴随病症(例如:头癣、银屑病、红斑狼疮或二期梅毒)。
3. 研究者认为,当前存在或既往存在不稳定型伴随疾病史且这些伴随疾病需要经常住院和/或频繁使用可能干扰研究参与的全身免疫抑制剂。
4. 接受过如下治疗: a.皮质类固醇:i.随机分组前1周内对头皮或眉毛应用了外用皮质类固醇;ii.随机分组前8周内接受了全身皮质类固醇;iii.随机分组前8周内接受了用于治疗AA的病灶内皮质类固醇注射;iv.随机分组前8周内接受了关节内皮质类固醇注射。注:在筛选时间段和整个研究时间段允许使用鼻用、眼用或吸入类固醇。b.JAK抑制剂:i. 随机分组前4周内对头皮应用了外用JAK抑制剂(例如:托法替尼、鲁索替尼);ii.随机分组前8周内接受了口服JAK抑制剂;iii. 既往接受过口服JAK抑制剂(例如:托法替尼、鲁索替尼)治疗且应答不足(例如:在治疗至少12周后并未出现明显的末端毛发生长。c.随机分组前4周内接受了其他治疗AA的外用治疗方法(例如:地蒽酚、二苯基环丙烯酮或其他外用免疫治疗方法)。d.随机分组前药物的5个半衰期内接受了单克隆抗体(例如:优特克诺单抗、司库奇尤单抗、阿达木单抗、dupilumab)治疗。e.随机分组(访视2)时接受了丙磺舒治疗且研究时间段无法停药(丙磺舒可能会增加巴瑞替尼的暴露量。f.随机分组前8周内接受了富血小板血浆治疗。g.随机分组前4周内进行了光疗(对头皮病变进行的UV治疗方法和激光治疗。h. 随机分组前4周内接受了用于治疗AA的HMG CoA还原酶抑制剂或“他汀类药物”(例如:辛伐他汀、辛伐他汀+依泽替米贝)。i.随机分组前4周内接受了用于治疗AA的皮质类固醇。j.在随机化前8周内接受了非那雄胺(或其他5α还原酶抑制剂)或米诺地尔(外用或口服)。k.在随机化前8周内接受了免疫抑制剂(例如,甲氨蝶呤、环孢霉素、富马酸二甲酯衍生物、吗替麦考酚酯、IFNγ、硫唑嘌呤)。
5. 在随机化前4周内接受了阿普斯特或羟氯喹。丧失大部分能力或完全丧失能力,几乎无法进行自我照护,例如:卧床不起。
6. 患有不受控制的动脉高血压,表现为坐姿重复测量的收缩压>160mmHg或舒张压>100mmHg。
7. 筛选前8周内进行过任何大外科手术,或者研究时间段需要进行大外科手术且研究者认为(与礼来公司或其指定人员进行协商)参与试验会对患病者造成不可接受的危险。
8. 免疫功能不全且研究者认为参与研究会出现不可接受的危险。
9. 筛选后12周内出现过如下任何一种情况:心肌梗死、不稳定型缺血性心脏病、卒中或纽约心脏病协会III/IV期心力衰竭。
10. 存在VTE病史或研究者认为存在较高的VTE高危险,或者存在如下两种或多种VTE危险要素:a. 年龄>65岁;b. BMI>35 kg/m2;c. 使用口服避孕药以及目前吸食烟草。
11. 既往存在或目前存在心血管、呼吸、肝脏、胃肠道、内分泌、血液、神经或神经精神疾病或其他任何研究者认为给予IP时可能造成不可接受的危险或干扰数据的判读的严重和/或不稳定的疾病史。
12. 存在淋巴组织增生病史;或存在提示疑似淋巴组织增生性疾病(包括淋巴结病或脾肿大)的体征或病症;或患有原发性或重复发性恶性疾病;或从有临床意义的癌症中缓解达<5年。a. 成功接受治疗且3年内无重复发性或转移扩散性疾病证据的原位宫颈癌患病者可参与本研究。b. 成功接受治疗且3年内无重复发性或转移扩散性疾病证据的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌患病者可参与本研究。
13. 目前出现或近期出现病毒、细菌、真菌或寄生虫感染和/或上述严重感染,包括但不限于如下:a. 筛选前12周内出现病症性带状疱疹感染。b. 存在弥散性/复杂带状疱疹病史(例如:多发性皮肤受累、眼部带状疱疹、中枢神经系统受累或带状疱疹后神经痛)。c. 随机分组时存在病症性单纯疱疹。d. 存在活动性或慢性乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)病毒感染。e. 家人与患有活动性结核病(TB)的人群接触且未接受适当明确的结核病预先防范治疗。f. 目前存在活动性TB证据或既往存在活动性TB且未接受适当明确的治疗JAK抑制剂巴瑞替尼治疗重度及极重度成人斑秃患者。g. 在随机分组前4周内存在临床严重感染或接受了抗生素静脉注射(IV)治疗感染。h. 随机分组后前4周内存在其他任何活动性或近期感染且研究者认为这些感染会对参与研究的患病者造成不可接受的危险。注:近期病毒性上呼吸道感染或单纯性尿路感染不应视为临床严重感染。
14. 筛选前12个月内存在疱疹性湿疹病史。
15. 既往出现过2次或更多次疱疹性湿疹。
16. 存在任何预测期望需要使用全身用皮质类固醇或干扰研究参与或需要积极进行频繁监控的伴随疾病(例如:特应性皮炎、不稳定型慢性哮喘)。
17. 在计划随机分组之前的12周内接种过活疫苗,或者预计在研究过程中需要/接种活疫苗(带状疱疹疫苗接种除外)。注:将鼓励筛选前未接种过疫苗且符合带状疱疹疫苗接种资格的患病者(根据当地指导原则)在随机分组之前接种疫苗;可在筛选时间段接种活带状疱疹疫苗,但必须在随机分组前>4周IP给药前进行接种。非活带状疱疹疫苗至少需要接种两次,两次接种间隔8周。推荐已开始疫苗接种非活带状疱疹疫苗的患病者在随机化之前至少4周接种第二剂疫苗。对于这两种疫苗,完成疫苗接种可能需要重新筛选患病者,以符合筛选期的最大允许持续时间。如果患病者在计划随机分组前4周内接受了带状疱疹疫苗接种,则将患病者排除于研究。
18. 筛选前2年内存在慢性酒精滥用、静脉注射药物滥用或其他(过滤词)药物滥用史。
19. 存在严重不受控制的神经精神疾病(研究者视为有自杀危险或对如下任何问题回答为“是”):a. 关于哥伦比亚自杀严重阶段评定量表(C-SSRS)“自杀意念”部分的问题4(主动自杀意念且有些自杀意念在无特定计划的情况下采取了行动);b. 或者关于C-SSRS“自杀意念”部分的问题5(主动自杀意念且存在特定计划和企图);c. 或者关于C-SSRS“自杀行为”部分的任何自杀相关行为(实际尝试、中断尝试、尝试失败、准备行动或行为);以及访视1前2个月内出现自杀意念或行为。注:如果患病者出现可归类为非自杀性自伤行为的自我伤害行为,未必一定要将患病者排除于研究。如果出现这种情况,应按照要求将患病者转诊至精神科医师或经过适当培训的专业人员那里。
20. 筛选前4周内献血超过一个单位,或者计划在研究过程中献血。
21. 筛选期存在心电图(ECG)异常且研究者认为该异常具有临床意义并会导致患病者在参与研究后出现不可接受的危险。
22. 存在活动性TB或潜伏性TB证据:
a. 存在活动性TB证据,本研究中定义为:i. 通过筛选期PPD检查结果呈阳性(使用药后大约48至72小时硬结≥5 mm,不考虑患病者接种史)、病史、临床特征和异常胸部X光片证实。ii. 可能会使用QuantiFERON-TB Gold检查或TSPOT.TB检查(在适用情况以及符合当地TB指导原则的情况下)而非PPD检查。如果检查结果并非阴性且存在活动性TB的临床证据,则患病者将被排除于研究之外。例外情况:存在活动性TB病史且有证据表明接受过适当治疗、自治疗完成后无再次暴露情况,并在筛选期进行了胸部X线检查同时符合其他入选标准的患病者可入组研究。这些患病者不需要进行PPD、QuantiFERON-TB Gold试验的方法特定TB检查或T SPOT.TB检查,但必须进行筛选期胸部X线检查。
b.存在未经治疗/治疗未充分或治疗不当的潜伏性TB证据,本研究中定义为:i. 通过筛选期PPD检查结果呈阳性(使用药后大约48至72小时硬结≥5 mm,不考虑患病者接种史),并无符合活动性TB的临床特征且筛选期胸部X线检查结果不存在活动性TB证据来证实;或 ii. 或者,PPD检查结果呈阳性且患病者不存在符合活动性TB的病史或胸部X线检查结果,患病者可能会进行QuantiFERON-TB Gold检查或TSPOT-TB检查(在适用情况以及符合当地TB指导原则的情况下)。如果检查结果不呈阴性,则认为患病者存在潜伏性TB(出于本研究的目的);或 iii. 可能会使用QuantiFERON-TB Gold检查或TSPOT.TB检查(在适用情况以及符合当地TB指导原则的情况下)代替PPD检查。如果检查结果呈阳性,则认为患病者存在潜伏性TB。如果检查结果不确定,则可能会在初始值后大约2周内重复进行一次检查。如果重复检查结果仍不呈阴性,则认为患病者存在潜伏性TB(出于本研究的目的)。例外情况:如果存在潜伏性TB证据的患病者在随机分组之前完成了至少4周的适当治疗并同意完成试验时间段的其余治疗,则患病者可入组研究。例外情况:存在潜伏性TB病史且有证据表明接受过适当治疗、自治疗完成后无再次暴露情况,并在筛选期进行了胸部X线检查同时符合其他入选标准的患病者可入组研究。这些患病者不需要进行PPD、QuantiFERON-TB Gold测试的方法特定TB检查或T SPOT.TB检查,但必须进行筛选期胸部X线检查。
23. HBV感染检查结果呈阳性,定义为:a.乙型肝炎表面抗原(HBsAg)检查结果呈阳性;b. 或者乙型肝炎核心抗体(HBcAb)和阳性HBV脱氧核糖核酸(DNA)检查结果呈阳性。注:HBcAb检查结果呈阳性且HBV DNA检查结果呈阴性的患病者可入组研究。由中心实验室进行确定筛选期符合上述标准的患病者,在将在研究时间段对这些患病者进行检查。
24. 存在HCV感染(抗丙型肝炎抗体检查结果呈阳性并证实存在HCV核糖核酸[RNA])。注:对既往HCV感染明确进行过抗HCV治疗且HCV RNA检查结果呈阴性的患病者可入组研究。
25. 存在HIV感染和/或HIV抗体检查结果呈阳性证据。
26. 筛选期实验室检查值(包括促甲状腺激素[TSH])超出人群或研究中心的参考范围且研究者认为这会在患病者参与研究后造成不可接受的危险。注:正在接受甲状腺素作为替代治疗方法的患病者可参与本研究,但前提是患病者已接受稳定治疗持续达≥12周且TSH水平介于实验室参考范围内。对于接受稳定甲状腺素替代治疗方法且TSH水平略低于实验室正常参考范围的患病者,如果治疗医师证实甲状腺素替代治疗方法对患病者而言足够,则患病者可参与研究。
27. 筛选期实验室检查出现如下任何特定的异常:a. AST或ALT≥2×正常范围上限(ULN);b. 碱性磷酸酶(ALP)≥2×ULN;c. TBL≥1.5×ULN;d. 血红蛋白<10.0 g/dL(100.0 g/L);e. 总白细胞(WBC)计数<2500个细胞/μL(<2.50×103/μL或<2.50 GI/L);f. 中性粒细胞减少症(中性粒细胞绝对计数[ANC]<1200个细胞/μL)(<1.20×103/μL或<1.20 GI/L);g. 淋巴细胞减少症(淋巴细胞计数<750个细胞/μL)(<0.75×103/μL或<0.75 GI/L);h. 血小板减少症(血小板<100,000/μL)(<100×103/μL或<100 GI/L);i. eGFR<40 mL/min/1.73 m2(慢性肾脏病流行病学合作研究组[CKD-EPI]肌酐2009公式)。注:对于出现任何上述实验室异常的患病者(排除标准[31]和[32]),可能会在筛选时间段重复进行检查,如果患病者符合资格标准,则入组资格可接受重复检查获得的数值。
28. 在研究时间段不能或不愿意留出时间和/或不愿意遵循研究限制/程序。
29. 目前正在参与其他任何涉及IP的临床研究或与本研究的科学性和医科学性不兼容的任何其他类别的医科学研究。
30. 过去30天内参与过IP相关临床研究。如果既往IP具有比较长的半衰期(2周或更长时间),则至少3个月或5个半衰期(以比较长时间为准)应视为可接受。
31. 既往曾在本研究或巴瑞替尼的其他研究中接受过随机分组。
32. 患病者为与本研究直接相关的中心工作人员和/或其直系亲属。直系亲属定义为配偶、父母、子女或兄弟姐妹,无论是存在生物学关系还是法律上收养。
33. 患病者为礼来或Incyte的员工或其指定人员。

研究中心

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