新老药物与机制,托法替尼白癜风5项研究【关注我们请加微信:yaodaoyaofang 】IBD治疗最新进展

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新老药物与机制,托法替尼白癜风5项研究【关注我们请加微信:yaodaoyaofang 】IBD治疗最新进展 。
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10 月 14 日的《热心肠日报》,我们解读了 9 篇文献,分别【关注我们请加微信:yaodaoyaofang 】:IBD,Cobiolimod,巯嘌呤,托法替尼,工程菌,蓝莓,乳糜泻,IEL,肠道病毒感染。 ​​


Lancet子刊:Cobiolimod或可治疗中重度左侧溃疡性结肠炎

Lancet Gastroenterology & Hepatology——[14.789]① 211名中重度左侧溃疡性结肠炎患病者,随机接受不同剂量的Cobitolimod或安慰剂治疗;② 治疗第6周,2X250毫克组的临床病情缓解的患病者比例高于安慰剂组,而2X31毫克组、2X125毫克组、4X125毫克组与安慰剂组间临床缓解患病者比例没有显著差异;③ 安慰剂组、2X31毫克组、2X125毫克组、4X125毫克组、2X250毫克组出现治疗相关不良(过滤词)的机率分别是48%、25%、40%、36%、43%;④ 211名新老药物与机制,托法替尼白癜风5项研究【关注我们请加微信:yaodaoyaofang 】IBD治疗最新进展患病者中有8例出现严重不良(过滤词),其中溃疡性结肠炎恶化严重7例,腹股沟疝和伤口裂开1例。【【+微信:yaodaoyaofang】评语】Cobitolimod是一种局部给药、以DNA为基础的寡核苷酸,可激活TLR9,之前的研究显示其对中重度溃疡性结肠炎患病者具有临床治疗效果。Lancet Gastroenterology & Hepatology近期发表的文章,报道了一项2b期随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围诱导试验。结果显示开始治疗6周后,中重度左侧溃疡性结肠炎患病者对两次局部给药250毫克 Cobiolimod的耐受性良好,比安慰剂能更有效地诱导临床缓解。表明TLR9活化是溃疡性结肠炎的潜在的治疗靶点,值得进一步进行III期试验。(@爱的抉择)【原文信息】Cobitolimod for moderate-to-severe, left-sided ulcerative colitis (CONDUCT): a phase 2b randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging induction trial2020-10-05, doi: 10.1016/S2468-1253(20)30301-0


巯嘌呤类药物单药治疗对溃疡性结肠炎的治疗效果好于克罗恩病

Gut——[19.819]① 纳入11928名英国IBD患病者(4968名UC患病者、6960名CD患病者);② 在68132人-年的暴露时间段,巯嘌呤类药物的单药治疗在52.7%的UC患病者中持续有效,但仅在34.2%的CD患病者中持续有效(p<0.0001);③ 校正多变量后,巯嘌呤类药物的单药治疗在CD患病者中的有效性显著不及在UC患病者中的有效性(OR=0.47,p<0.0001);④ 对巯嘌呤类药物的不耐受与UC及CD患病者的外科手术危险上升相关,但对UC患病者的影响更大。【【+微信:yaodaoyaofang】评语】来自Gut上发表的一项回顾性队列研究结果,对近1.2万名英国IBD患病者的数据进行分析后发现,巯嘌呤类药物的单药治疗在溃疡性结肠炎(UC)患病者中的治疗效果显著高于在克罗恩病(CD)患病者中的治疗效果。(@szx)【原文信息】Thiopurine monotherapy is effective in ulcerative colitis but significantly less so in Crohn’s disease: long-term outcomes for 11 928 patients in the UK inflammatory bowel disease bioresource2020-10-01, doi: 10.1136/gutjnl-2019-320185


托法替尼恢复PTPN2缺失诱导的肠道屏障功能障碍

Journal of Crohn's and Colitis——[8.658]① 肠道上皮细胞Caco-2BBe与巨噬细胞THP-1共培养,shRNA敲低介导的PTPN2缺失可损伤上皮屏障功能;② 托法替尼处置可通过恢复紧密连接蛋白表达、抑制STAT3信号的过度激活、减少IL-6及IL-22的表达,以恢复上皮屏障功能;③ 在髓系细胞特异性缺失PTPN2的小鼠中,托法替尼处置可减少结肠中的促炎症性巨噬细胞,并抑制PTPN2缺失诱导的肠道通透性增加及对DSS诱导结肠炎的易感性增加。【【+微信:yaodaoyaofang】评语】PTPN2的功能缺失突变体可增加IBD易感性,PTPN2调节JAK/STAT信号通路以在炎症诱导的肠道屏障破坏中起保护作用。Journal of Crohn's and Colitis上发表的一项最新研究,发现如今体外(细胞系实验)及体内(小鼠),PTPN2缺失可诱导肠道屏障功能受损,而JAK抑制剂——托法替尼处置可通过恢复紧密连接蛋白表达、抑制M1巨噬细胞增加、减少炎症信号通路激活及炎症因子释放,从而恢复肠道屏障功能,并抑制DSS诱导的小鼠结肠炎。该研究结果提示,在PTPN2突变的IBD患病者中,托法替尼可能表现出更好的治疗效果。(@szx)【原文信息】The JAK inhibitor tofacitinib rescues intestinal barrier defects caused by disrupted epithelial-macrophage interactions2020-10-10, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjaa182


IL-1Ra-乳酸菌或可治疗小鼠急性结肠炎

Experimental and Molecular Medicine——[5.418]① 基因修饰的乳酸菌(gmLAB)可用作肠粘膜的蛋白质载体来治疗肠道疾病;② 构建可大量分泌白介素1受体拮抗剂(IL-1Ra)的gmLAB,以治疗炎症性肠病(IBD);③ 口服gmLAB可提高血清中、盲肠和结肠内容物中的IL-1Ra水平,抑制急性结肠炎小鼠的体重减轻和疾病活动指数评分加重,并减少肠系膜淋巴结中CD4 + IL-17A +细胞的数量;④ 口服gmLAB不会改变盲肠菌群组成和多样性;⑤ gmLAB将IL-1Ra传递至结肠,从而抑制IL-1信号传导,治疗炎症性肠病。【【+微信:yaodaoyaofang】评语】转基因乳酸菌是廉价的蛋白质生产菌,可作为蛋白质载体用于肠粘膜疾病的微生物治疗方法。Experimental and Molecular Medicine近期发表的文章,构建出大量分泌白介素1受体拮抗剂(IL-1Ra)的基因修饰乳酸菌,可成功递送IL-1Ra到结肠,缓解小鼠的急性结肠炎病症。(@爱的抉择)【原文信息】Microbial therapeutics for acute colitis based on genetically modified Lactococcus lactis hypersecreting IL-1Ra in mice2020-09-28, doi: 10.1038/s12276-020-00507-5


蓝莓中的紫檀芪可抑制小鼠结肠炎

FASEB Journal——[4.966]① 在体外共培养系统中,PSB可显著抑制树突细胞介导的T细胞增殖,其抑制疗效强于被测试的其它白藜芦醇衍生物;② PSB减少Th1细胞及Th17细胞亚群,增加Treg亚群,并抑制共刺激CD3/CD28介导的CD4+ T细胞增殖及其向Th1细胞的分化;③ PSB通过抑制转录因子PU.1的DNA结合活性,以抑制LPS诱导的树突细胞的抗原呈递相关分子及炎症因子表达;④ PSB促进树突细胞介导的Foxp3+ Treg分化,敲低PU.1增加DC诱导的Treg活性;⑤ 口服PSB缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。【【+微信:yaodaoyaofang】评语】紫檀芪(PSB)是蓝莓中的一种白藜芦醇相关多酚(3', 5'-二甲氧基白藜芦醇)。FASEB Journal上发表的一项最新研究,发现PSB可通过抑制树突细胞的炎症因子产生与抗原呈递相关分子表达,以抑制树突细胞介导的CD4+ T细胞增殖,并促进树突细胞介导的Treg分化,从而抑制DSS诱导的小鼠结肠炎。(@szx)【原文信息】Pterostilbene reduces colonic inflammation by suppressing dendritic cell activation and promoting regulatory T cell development2020-09-22, doi: 10.1096/fj.202001502R


乳糜泻的流行病学、表现及诊疗断定(综述)

Gastroenterology——[17.373]① 乳糜泻的危险要素包括:HLA-DQ2及DQ8、少儿时期摄入较多谷蛋白、剖腹产、小于胎龄儿、较短的母乳时间、呼肠孤病毒感染、抗生素、母亲更高的教育阶段等;② 乳糜泻的典型表现包括:腹泻、体重减少、生长不足,非典型表现包括:缺铁性贫血、便秘、腹痛、腹胀、神经病症、疲劳等;③ 支持者认为乳糜泻筛查可减少去世率并提高生活质量,反对者认为尚缺乏RCT数据来评估筛查策略;④ 乳糜泻的诊疗断定方法包括:血清学检验、基因检查、十二指肠活检。【【+微信:yaodaoyaofang】评语】根据不同的诊疗断定方法,乳糜泻的全球患病率在0.7%-1.4%,不同国家及地区的乳糜泻患病率有较大差异。Gastroenterology上发表的一篇综述文章,详细介绍了乳糜泻的流行病学数据、疾病表现、筛查及诊疗断定方法。(@szx)【原文信息】Epidemiology, Presentation, and Diagnosis of Celiac Disease2020-09-18, doi: 10.1053/j.gastro.2020.06.098


Cell子刊:局部抗原识别是肠上皮内T细胞分化所必需

Immunity——[22.553]① 综合TCR测序和单细胞转录组学分析,发现T细胞状态之间存在不同的克隆扩增,其中CD4+CD8αα+上皮内淋巴细胞(IEL)多样性较低;② 条件性敲除分化中的CD4+T细胞的TCR或肠道上皮细胞的MHC II可阻止CD4+CD8αα+IEL的分化;③ 对已经分化的CD4+CD8αα+IEL进行TCR敲除或长期撤回相关抗原不会影响CD4+CD8αα+IEL的维持;④ 李斯特菌与抗原特异性CD4+CD8αα+IEL的TCR再结合,不会改变它们的状态,但与减少细菌侵袭相关。【【+微信:yaodaoyaofang】评语】肠道上皮含有上皮内淋巴细胞(IEL),IEL是一种异质性T细胞群,包含有细胞毒性和调节特性。Immunity近期发表的文章,发现局部抗原的识别是上皮内CD4+ T细胞分化的一个重要信号,但分化后IEL的维持可在缺乏TCR信号的情况下进行。(@爱的抉择)【原文信息】T Cell Receptor Is Required for Differentiation, but Not Maintenance, of Intestinal CD4+ Intraepithelial Lymphocytes2020-10-05, doi: 10.1016/j.immuni.2020.09.003


肠道CD8αα上皮内淋巴细胞的个体发育特征

Journal of Experimental Medicine——[11.743]① 基于“时间戳”命运图谱实验,研究CD8αα上皮内淋巴细胞(IELs)的个体发育,发现其主要在生命早期的一个较窄的时间窗口内定植到肠道;② 过继转移扩散实验显示,胸腺前体细胞(IELps)在幼鼠肠道的停滞能力比成年鼠高;③ 年幼的小鼠中,A型和B型IELps均具有S1PR1 +和α4β7+迁移及黏膜归巢能力表型,而成年小鼠仅A型IELps具有归巢表型;④ 只有生命早期建立的CD8ααIEL富含B型IELp TCR,并且CD8αα IELs生存对抗原受体的依赖性较低。【【+微信:yaodaoyaofang】评语】CD8αα上皮内淋巴细胞(IELs)是一种保护肠道上皮的T细胞,其胸腺前体(IELPs)包括PD-1+ A型和Tbet+ B型两个群体,在抗原受体特异性方面具有差异。 Journal of Experimental Medicine近期发表的文章,发现CD8αα IEL在肠道中定植发生在生命早期的时间窗口中,而且早期建立的CD8αα IEL来源于A型和B型IELps,而窗口期之后建立的IEL来源于A型IELps,具有不同的特征。(@爱的抉择)【原文信息】Intestinal CD8αα IELs derived from two distinct thymic precursors have staggered ontogeny2020-07-20, doi: 10.1084/jem.20192336


Science子刊:IL-22与IL-18协同抑制轮状病毒感染

Science Immunology——[13.44]① IL-22与IL-18既可分别诱导彼此的表达,并可独立作用以抑制小鼠的轮状病毒感染;② IL-22通过促进肠道上皮细胞(IEC)的增殖,并加速其向绒毛尖端迁移,导致高度分化的IEC(轮状病毒复制的位点)向肠道内腔的挤出(extrusion)增加;③ IL-18通过诱导轮状病毒感染的IEC细胞去世,从而直接阻断轮状病毒的复制过程,导致被感染的IEC的数量迅速减少;④ IL-22和IL-18联合使用,即使在宿主免疫系统严重受损的情况下,也能够预先防范轮状病毒感染。【【+微信:yaodaoyaofang】评语】细菌鞭毛蛋白可诱导TLR5及NLRC4分别产生IL-22及IL-18,后两者可抑制轮状病毒感染。Science Immunology上发表的一项最新研究,揭示了IL-22与IL-18分别单独作用,并协同抑制轮状病毒感染的机制:IL-22可诱导肠道上皮细胞的增殖及迁移,以促进轮状病毒感染的肠道上皮细胞挤出并进入肠腔;而IL-18可诱导感染了轮状病毒的肠道上皮细胞的去世。(@szx)【原文信息】IL-22–induced cell extrusion and IL-18–induced cell death prevent and cure rotavirus infection2020-10-02, doi: 10.1126/sciimmunol.abd2876


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