【免疫相关不良妊娠答疑解惑18】——类风湿关节炎上,枸橼酸托法替尼片

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【免疫相关不良妊娠答疑解惑18】——类风湿关节炎上,枸橼酸托法替尼片 。
托法替尼药品详情:tofacitinib是什么药。【免疫相关不良妊娠答疑解惑18】——类风湿关节炎上,枸橼酸托法替尼片【微信号:yaodaoyaofang】:王欣宇、刘湘源(北京大学第三医院)刘旭(保定252医院)熊丽桂(湖北省中医院)李芳(河北省人民医院)朱静(四川省人民医院)1.什么是类风湿关节炎?答:类风湿关节炎(RA)是一种生病原因未明的、以慢性炎性滑膜炎为主的系统性疾病。其特征是四肢关节,尤以手、足小关节为著的多关节、对称性、侵袭性关节炎症,常伴关节外器官受累及血清类风湿因子和(或)抗环瓜氨酸多肽抗体阳性,可导致关节畸形及功能丧失(见图1)。图1 类风湿关节炎的关节畸形
2.什么是早期类风湿关节炎?答:早期类风湿关节炎,指出现病症的时间短于6个月,而非从确诊的时间算起。3.风湿疾病就分为类风湿和风湿吗?类风湿就是“类似风湿”吗?答:目前,很多人把“风湿”、“类风湿”、“风湿病”和“风湿热”等概念混为一谈。(1)“风湿”:大约在公元1世纪出现风湿(rheum)一词。在希腊医科学里,风湿和卡他(catarrhos)互相通用,两者都提示物质的“流动”,该物质是来自脑的基本体液中的一种黏液,当它们流向并停留在身体的不同部位时可引发起不同的疾病。
从西医角度来说,“风湿”可能提示两个含义,一个是风湿症——指关节及其周围软组织不明原理的慢性痛苦;另一个是“风湿病”——风湿性疾病的简称,指生病原因各不相同但均累及关节及周围软组织,以痛、肿(红肿)、压痛和功能障碍为主要表现的一大类疾病总称;而从中医角度来说,“风湿”也是指肌肉和关节痛,但无明显压痛和肿胀,关节不出现破坏,是由于风、寒、湿、热等外邪侵袭人体,闭阻经脉引发起的。
(2)风湿病:西医的风湿病已达数百种,常见有120多种,包含以往所称的胶原病、结缔组织病及自身免疫病,即无论其发病原理是感染性、免疫性、代谢性、内分泌性、退化性、地理环境性还是遗传性,只要以累及骨、关节和肌肉为主的均属风湿病范畴。世界卫生组织将风湿病分成10大类,包括弥漫性结缔组织病(类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多发性肌炎和皮肌炎等)、血管炎类、脊柱关节炎类、与感染相关的关节炎类、与代谢、内分泌和血液病相关的风湿病骨与软骨病变类、遗传和先天代谢异常伴发的风湿综合征类、非关节和局部肌肉骨骼病类、肿瘤和肿瘤样病类及其他各种风湿病。
(3)风湿热:是链球菌感染引发起的关节红、肿、热、痛,活动受限,发病部位常是膝、髋、踝等下肢大关节,痛苦游走不定,80%患病者有抗“0”滴度上升,类风湿因子阴性,关节不留畸形,有的患者可遗留心脏病变。
4.类风湿关节炎是“不死的癌病“吗?是不能彻底治愈吗?答:类风湿关节炎以往又称“不死的癌病”,但近年来随着研究的深入,新型药物包括生物制剂等的涌现,越来越多的类风湿关节炎患病者可达到完全的临床治愈,即控制疾病发展,保持病情长期稳定。5.类风湿关节炎发病的原理是啥?答:类风湿关节炎的发病可能与遗传、感染、性激素等有关。其关节病理主要有滑膜衬里细胞增生、间质大量炎性细胞浸润,及微血管的新生、血管翳的形成及软骨和骨组织的破坏等。6.与其他关节炎相比,类风湿关节炎的受累关节有哪一些特征?答:(1)为动关节(滑膜关节)受累,呈对称性多关节炎(常≥5个关节) 。 (2)关节病变早期为持续性肿痛和活动受限,伴晨僵,晚后期出现畸形和功能丧失。 (3)最易受累的关节为掌指关节、跖趾关节、手和足的近端指间关节, 其次为腕、踝、膝、肘、跖趾及颞颌关节等。 (4)常出现如下关节畸形: 近端指间关节梭形肿胀、近端指间关节掌侧半脱位、天鹅颈样畸形、钮孔花样畸形,仰趾畸形、拇外翻、拇滑膜囊肿、胼胝形成、跖趾关节半脱位、近端指间关节锤状趾及足跟外翻畸形等。7.什么是关节晨僵?出现晨僵的原理是啥?只要出现关节晨僵,就是类风湿关节炎吗?答:晨僵指晨起病变的关节在静止不动后出现比较长时间僵硬,如胶粘着的感觉,在适当活动后逐渐减轻的现象。晨僵是由于在睡眠或活动减少时,使受累关节周围组织渗液或充血水肿,引发起关节周围肌肉组织紧张,而使关节肿痛或僵硬不适,随着肌肉的收缩,水肿液被淋巴管和小静脉所吸收,晨僵也随之缓解。
晨僵时间(从早上刚醒来到晨僵最大阶段缓解之间的时间)是反映全身炎症严重阶段的一个很好的指标。活动期类风湿关节炎患病者的关节有较严重的晨僵,常持续超过1小时;但并非只要出现关节晨僵,就是类风湿关节炎,因为纤维肌痛综合征和骨关节炎也可有一定阶段的晨僵病症,但持续时间短,阶段较轻。8.育龄期女性类风湿关节炎有何特征?答:与老年类风湿关节炎相比,育龄期女性类风湿关节炎患病者的小关节受累率较高,肩关节受累率较低,多不伴风湿性多肌痛病症,预后较差。与男性类风湿关节炎相比,育龄女性类风湿关节炎患病者的平均握力较差,继发干燥综合征较多,而男性主要为肺部受累较多。9.与正常怀孕妇女相比,类风湿关节炎怀孕妇女更应注意哪些呢?答:(1)孕期不仅仅到妇产科就诊,还应该到风湿免疫科就诊。 (2)把握孕期药物的使用,有些药如甲氨蝶呤在孕期不能够用,有些药物如羟氯喹在孕期可用,但需定期调整药物剂量及注意药物药副作用。 (3)更应【关注我们请加微信:yaodaoyaofang 】补充叶酸,尤其是刚停用甲氨蝶呤或正在使用柳氮磺吡啶的患病者,孕前3个月和整个孕期均应该使用。 (4)对于孕期病情缓解而未使使用药物者,分娩后尽早加用治疗类风湿关节炎的药物,因分娩后的重复发常见。 (5)如果抗SSA和(或)抗SSB抗体阳性,需在孕18周以后,需【关注我们请加微信:yaodaoyaofang 】胎儿心脏是否有异常如心脏传导阻滞,需定期做胎儿心脏超声及心电图。 (6)更应注意预先防范感冒,因类风湿关节炎患病者长期使用免疫抑制剂,孕期可能更易感冒。10.类风湿关节炎怎样诊疗断定?答:一般采用美国风湿病学会1987年修订的类风湿关节炎分类别标准,其诊疗断定特异性高。满足如下≥4条并排除其他关节炎可确诊类风湿关节炎。①晨僵至少1小时(≥6周)。②3个或3个以上的关节受累(≥6周)。③掌指关节、近端指间关节或腕关节中至少有一个关节出现肿胀或积液(≥6周)。④对称性关节炎(≥6周)。⑤有类风湿皮下结节。⑥双手关节和腕关节X线片有关节骨侵蚀改变/骨质疏松表现。⑦血清类风湿因子阳性。另外,采用2010年ACR/EULAR关于类风湿关节炎分类别标准可提高诊疗断定敏感性,见表1。
表1. 2010年ACR/EULAR 类风湿关节炎分类别标准

注: 综合评分6分或以上并排除其它可能的关节炎,可确诊类风湿关节炎;受累关节数(压痛和肿胀)不包括远端指间关节、第1腕掌关节和第一跖趾关节等骨关节炎常受累关节;小关节是指掌指关节、近端指间关节、第2到第5跖趾关节、第1指间关节和腕关节,而中大关节是指肩、肘、髋、膝和踝关节; CCP=抗环瓜氨酸多肽抗体;RF=类风湿因子;CRP=C-反应蛋白; ESR=血沉
11.目前的类风湿关节炎诊疗断定分类别标准是否适用于所有人群?答:根据2015年ACR类风湿关节炎治疗指导,目前的适用人群仅指年龄≥18岁的人群。12.类风湿因子阳性就是类风湿关节炎吗?答:类风湿因子阳性不能确诊类风湿关节炎,类风湿因子阴性也不能排除类风湿关节炎,需要结合临床综合考虑。类风湿关节炎患病者的IgM-类风湿因子的阳性率为70%~90%,高滴度的IgM-类风湿因子提示有更严重的关节病变。类风湿因子阳性除了见于类风湿关节炎,也可见于少部分健康的老年患病者,另外感染、肿瘤等情况也可出现类风湿因子阳性,而其他的风湿免疫病也可出现类风湿因子阳性。13.为何医生强调类风湿关节炎患病者要查抗环状瓜氨酸多肽(CCP)抗体?答:(1)诊疗断定特异性高:类风湿关节炎患病者的抗CCP抗体阳性率虽然仅57%,但诊疗断定特异性达到96%,是类风湿关节炎诊疗断定的特异性指标。 (2)有助于早期诊疗断定:抗CCP抗体出现早,可在临床病症发生之前出现,有报道在类风湿关节炎发病前的14年即可检查到抗CCP抗体。 (3)与病情严重阶段相关:抗CCP抗体阳性往往提示出现持续性/侵蚀性关节炎。14. 类风湿关节炎的治疗原则是啥?答:(1)早期治疗:尽早用改变病情抗风湿药(DMARDs)以控制类风湿关节炎病变进展。控制病情的最好时刻是早期滑膜炎阶段(发病前3个月内),一般认为以下情况应加改变病情抗风湿药: ①类风湿关节炎诊疗断定明确。 ②持续滑膜炎,病情活动>3个月。 ③关节侵蚀性改变发生之前或首次发现。 ④关节有持续痛苦或关节功能受损。 ⑤非甾类抗炎药疗效不佳或依赖糖皮质激素。 ⑥无禁忌证。
(2) 联合使用药:联合应用几种作用机制不同的改变病情抗风湿药可抑制类风湿关节炎免疫或炎症损伤,使治疗效果增加,而不良反应较少重叠(药物毒性主要与所用剂量和持续时间相关);对于改变病情抗风湿药治疗效果不佳的患病者,可用抗TNF-α生物制剂联合改变病情抗风湿药治疗。(3)个体化治疗: 临床医生应根据患病者详细情况,综合考虑患病者的临床表现、实验室检查、功能状态及社会经济等多方面要素,制定个体化方法。(4)加强关节功能训练:保持正常关节功能。(5)达标治疗: 尽量使病情达到缓解,或维持低疾病活动度。
15.治疗类风湿关节炎的方法有哪一些?答:见表2。
表2 治疗类风湿关节炎的方法

16.怎样治疗早期类风湿关节炎(病程<6个月)?答:见表3。表3 早期类风湿关节炎的治疗推荐及证据等级

注:绿色为强烈推荐,黄色是条件推荐
17.怎样治疗病程超过6个月的类风湿关节炎?答:见表4。

注:绿色强烈推荐,黄色条件性推荐
18.对于有高度危险合并症的类风湿关节炎怎样治疗?答:见表5。
表5 有高度危险合并症的类风湿关节炎怎样治疗推荐意见及证据等级

绿色强烈推荐,黄色条件推荐
19.常用治疗类风湿关节炎的药物及其禁忌证有哪一些?答:目前,常用治疗类风湿关节炎的药物有甲泼尼龙(或泼尼松)、塞来昔布(或洛索乐芬或双氯芬酸钠等)、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、硫酸羟氯喹、艾拉莫德、依那西普(进口恩利或国内产益赛普、安佰诺或强克)和阿达木单抗等。美国风湿病学会(ACR)曾在2008年列出一个关于常用治疗类风湿关节炎药及其禁忌证,见表6,对目前的临床指导还是有意义的。当然,这些药物中没包括新面市的生物制剂和艾拉莫德等。
表6. ACR关于类风湿关节炎患病者用生物和非生物改变病情抗风湿药的禁忌证

* “-”示特定临床情况下,推荐可能存在一定争议。ABA= abatacept,anti-TNF-α=抗癌坏死因子α,HCQ=羟氯喹,LEF=来氟米特,MTX=甲氨喋呤,MIN=米诺环素,RIT=利妥昔单抗,SSZ=柳氮磺吡啶,X=禁忌证+ 结核治疗方法由结核病专家推荐‡ 除外费尔蒂综合征和大颗粒淋巴细胞综合征引发起的中性粒细胞减少§ 美国心脏病学会(NYHA)分级Ⅲ级=患病者有心脏疾病,活动严重受限。休息时有不适感。轻度体力活动可引发起疲劳、心悸和呼吸困难。NYHA分级Ⅳ级=患病者有心脏疾病,不能进行任何体力活动。休息时可出现心功能不全病症或心绞痛。任何体力活动会增加不适感。¶ 抗病毒治疗方法由肝病专家评定# 肝脏 Child-Pugh 分级评分系统根据白蛋白、腹水、总胆红素、凝血酶原时间和肝性脑病制订。评分≥10分的患病者(C级)1年生存几率为50%,评分为A级或B级的患病者预后更好,5年生存几率可达70-80%。** Child-Pugh C级患病者禁忌20.为何服用改变病情药物(DMARDs)需几个月才能起效呢?答:改变病情抗风湿药起效缓慢,一般1~3个月起效,6~12个月作用达高峰,但有改变病程作用,包括甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹和艾拉莫得等。起效缓慢的原理可能是,病变关节内的A型滑膜细胞更新的半衰期为3~6个月,这与许多改变病情的抗风湿药物的起效时间一致,这些药物的药理作用是抑制产生新的A型滑膜细胞,并随原有的A型滑膜细胞生存时间终结而逐渐发挥治疗效果。21.类风湿关节炎治疗上有哪一些进展?答:类风湿关节炎治疗上的进展比较多,过去常用的抗类风湿关节炎药有甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹、米诺环素及糖皮质激素等,目前增加了如下药:(1)艾拉莫德(Iguratimod):商品名是艾得辛。(2)抗癌坏死因子(TNFα)生物制剂:包括依那西普(Etanercept,英文商品名为Enbrel,中文商品名为恩利及中国仿制的强克、益赛普和安佰诺)、培塞利珠单抗(certolizumab pegol,英文商品名为Cimzia,中文商品名为希敏佳)、戈利木单抗(Golimumab,商品名为欣普尼)、英夫利西单抗(infliximab,英文商品名为Remicade,中文商品名为类克)、阿达木单抗(Adalimumab,英文商品名为Humira,中文商品名为修美乐和国内产的格乐立);(3)人白介素6受体拮抗剂单克隆抗体:托珠单抗(Tocilizumab,商品名为雅美罗);(4)注射用重组人CTLA4-抗体融合蛋白:阿巴西普(Abatacept,国外商品名:Orencia);(5)白细胞介素1β重组受体拮抗剂:阿那白滞素(anakinra,英文商品名为kineret);(6)Janus激酶1/3(JAK1/3)抑制剂:托法替尼(tofacitinib,商品名为尚杰)。Janus激酶1/2(JAK1/2)抑制剂:巴瑞替尼(baricitinib);(7)抗人CD20 B细胞的单克隆抗体:利妥昔单抗(Rituximab,中文商品名为美罗华,英文商品名为Rituxan)。以上药物中,除托法替尼和艾拉莫德为口用药外,其他均为注射使用药。
如此多的生物制剂类新药,它们的共同特征是:发挥治疗效果快,有所谓“标本兼治”的作用,但较昂贵,有使人体免疫力减少,可能带来陈旧性感染重复发及潜在肿瘤发生,所以,药物的选择需根据患病者的详细情况综合分析。常用抗TNFα生物制剂的比较见表7。
表7. 常用抗TNFα生物制剂的比较
22.类风湿关节炎患病者用抗癌坏死因子α生物制剂是因为得肿瘤了吗?答:不是这样的。肿瘤坏死因子是1975年Carswell等发现接种卡介苗的小鼠注射细菌脂多糖后,血清中出现一种能使多种肿瘤发生出血性坏死的物质,将其命名为肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)。
TNF确实有杀伤或抑制肿瘤细胞的作用,但同时有很多其他作用,如提高中性粒细胞的吞噬能力、抗感染、引发起发热、促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化、促进细胞增殖和分化等。类风湿关节炎主要为关节滑膜的炎症,其中,TNFα在炎症的发生发展过程中发挥了重要作用,所以,医生需针对TNFα进行治疗。23.类风湿关节炎患病者不容易怀孕吗?答:有人发现,女性类风湿关节炎患病者从备孕至怀孕所需的时间比较长,往往超过12个月,挪威Brouwer J等的研究也发现,女性类风湿关节炎患病者的妊娠时间比未患病的女性更长。24.哪些要素会使类风湿关节炎患病者不易怀孕?答:挪威的Brouwer J等研究发现,泼尼松对从备孕至怀孕的妊娠时间影响为剂量依赖性,当每天剂量高于7.5毫克时与更长的妊娠时间显著相关,年龄较大、从未生育、疾病活动度高、既往有非甾类抗炎药服用史者的妊娠时间增加可能性更大,而吸食烟草、病程、类风湿因子、抗瓜氨酸化蛋白抗体、既往甲氨蝶呤或柳氮磺吡啶服用史与妊娠时间无明显相关联性。25.妊娠会引发起类风湿关节炎病情加重吗?答:多数不会加重,而是缓解,产后多加重。一般情况下,妊娠时间段,关节肿痛、晨僵、乏力等病症会明显减轻,炎症指标如C-反应蛋白和红细胞沉降率也较明显下降,而这些病情改善往往出现如今妊娠早期,一旦出现,往往可持续到分娩,妊娠时间段有3/4的时间可出现病情缓解。这部分患病者即使在妊娠时间段停用了大部分药,在以后的妊娠过程中似乎同样能获得病症缓解。
多项研究也表明,大多数类风湿关节炎女性患病者在孕期关节炎病症会好转,缓解率为54【免疫相关不良妊娠答疑解惑18】——类风湿关节炎上,枸橼酸托法替尼片%~90%。但是,仍有小部分患病者的病症会保持不变或加重。然而,不少类风湿关节炎患病者在分娩后往往出现病情重复发或加重。约90%在妊娠期获得缓解的类风湿关节炎患病者,在临产前几天或在产后会出现关节病症加重。一般情况下,无论妊娠时间段有无病情的缓解,产后均可表现为关节炎病情活动或加重,且多发生在产后1~4个月内,几乎所有的患病者均在产后6~8个月内重复发。26.类风湿关节炎患病者分娩后哺乳会加重病情吗?答:有研究表明,产后的哺乳行为和高泌乳素血症有诱发类风湿关节炎、或使原有类风湿关节炎加重的可能。27.妊娠和分娩对类风湿关节炎的病情是否有影响?答:尚不明白。没有迹象表明,妊娠对类风湿关节炎有不良后果,妊娠期女人发生类风湿关节炎的机率大大下降,但分娩后第一年发生类风湿关节炎的机率增加。经产妇在分娩后第一年发生类风湿关节炎的危险性低于初产妇。28.多数类风湿关节炎怀孕妇女孕期病症缓解的原理是啥?答:(1)雌激素抗炎作用:该激素能增加糖皮质激素的血浓度和活性。 (2) 孕酮使血管通透性减低和肉芽肿形成减少。 (3) 雌、孕激素有免疫抑制作用,使免疫复合物和类风湿因子的作用减少。 (4) 体内有免疫抑制作用的α2-糖蛋白(α2-怀孕相关球蛋白)增高。 (5)妊娠肽对小关节有松弛作用。 (6) 其他可能要素:怀孕期抗HLA-II类抗原抗体生成增高;缺末端半乳糖单位的IgG免疫球蛋白上升;下丘脑-垂体-肾上腺轴调节功能的正常化;向分泌Th2 细胞因子的方向转化。29.类风湿关节炎会引发起不育和胎儿发育不良吗?答:(1)类风湿关节炎不会导致女性不育,但受孕能力下降,受孕时间延迟,这可能是因类风湿关节炎本身导致排卵、输卵管运输、受精卵着床和植入等方面的异常,并可能有精子抗体产生和孕酮分泌的不足。同时,由于心理活动要素等方面的原理可导致下丘脑-垂体-性腺轴功能发生紊乱,关节痛苦导致性生活频次下降也可能导致受孕机遇的减少。
(2)怀孕妇女自然流产、早产和新生儿异常的发生率均无增加。 (3)妊娠时间段疾病活动可能导致新生儿出生体重偏低,病症严重时,可导致胎儿生长发育迟缓,可能是由于伴发的血管炎导致子宫和胎盘供血不足所致。 (4)少数继发干燥综合征伴抗SSA/Ro、SSB/La抗体阳性,导致胎儿宫内心脏传导阻滞而发生不良妊娠结局。 (5)伴发抗磷脂综合征可发生妊娠胎儿丢失。30.类风湿关节炎孕前应停用哪些药物?答:2020 美国风湿病学会发布风湿病及骨骼肌肉疾病生殖健康最新管理指导,详见表8。(1) 甲氨蝶呤:FDA药物分类别中属于X类,妊娠期禁用,哺乳期也不推荐使用。在妊娠前3个月停用,妊娠期禁用。停用甲氨蝶呤后,至少要等下一次月经后考虑怀孕,并建议在妊娠前和妊娠时间段补充叶酸。 (2) 来氟米特:FDA妊娠药物分类别中属于X类,妊娠期禁用。由于活性代谢产物半衰期长,停药2年后其血浆中药物活性代谢产物的水平才降至0.02μg/ml以下,因此计划怀孕的女性患病者妊娠前需停药2年或采用消胆胺洗脱治疗半年后再妊娠。洗脱方法是:8g/d,分3次服用,连续治疗11天(可不连续),2次检查血浆药物浓度均<0.02μg/ml即可(两次检查间隔至少2周),如仍>0.02μg/ml需再以消胆胺治疗。可分泌进入乳汁,不建议母乳喂养。
(3) 艾拉莫德:无妊娠期相关的临床实验资料,妊娠期女人及治疗期有生育要求的女人禁用。(4)环磷酰胺:不应在妊娠期使用,且至少应停药满3个月才能开始备孕。(5)利妥昔单抗(美罗华):备孕期可条件性推荐使用,一旦发现妊娠即停药。(6) 阿巴西普(Abatacept):计划妊娠前10周停用。(7)JAK抑制剂:托法替布(Tofacitinib),是一种新型口服Janus激酶(JAK)抑制剂,用于治疗对甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎患病者。国外研究报道,类风湿关节炎患病者在48个月内使用托法替尼,均有较好的治疗效果及安全特性,但是目前关于托法替尼在妊娠期及哺乳期使用药安全特性报道较少,仍需进一步验证。
表8 2022年美国风湿病学会关于妊娠前、妊娠时间段和哺乳时间段使用药推荐注:羟化氯喹=羟氯喹;赛妥珠单抗=培塞利珠单抗(中文商品名为希敏佳)枸橼酸托法替布片 托法替尼主要仿制药生产厂家药企有孟加拉碧康(Beacon)、孟孟加拉珠峰Everest。印度全球直邮药房:托法替尼。

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