JAK抑制剂在炎症性肠病中的应用 | 新药述评

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JAK抑制剂在炎症性肠病中的应用 | 新药述评 。
托法替尼药品详情:tofacitinib citrate。JAK抑制剂在炎症性肠病中的应用 | 新药述评本文为医脉通编译整理,未经授权请勿转载。JAKs是一种蛋白酪氨酸激酶,主要负责调节JAK/STAT信号传导通路。迄今为止研究人员共发现了4个JAKs家族成员,即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAKs的分子量较大(在120至140kDa之间),结构上由7个同源域(JH1–7)组成。JAK1、JAK2和TYK2 的表达无处不在,而JAK3主要在造血细胞中表达,并影响不同的细胞功能,如图1所示,见下:图1 Janus激酶(JAK)家族的亚型及其表达。DC,树突状细胞;HSC,造血干细胞;NK,自然杀伤细胞;RBC,红细胞。STATs(signal transducer and activator of transcription)是JAKs的直接底物,能将信号制剂传递到核内,调节特定基因的表达。JAK与细胞因子受体在细胞内结构域相结合,之后因磷酸化而被激活,再使得信号转导和转录激活剂(STAT)磷酸化。一旦STAT被磷酸化,STAT二聚化并易位至细胞核,控制与免疫、炎症和造血等生物功能相关的基因转录。JAK抑制剂托法替尼JAK抑制剂是以JAK 激酶为靶点,通过对JAK的抑制而阻断 JAK/STAT 通路。它有选择性,但无特异性。 泛JAK抑制剂托法替尼(Tofacitinib)就是这样一种药物。尽管托法替尼(半衰期为3小时)本身是作为JAK3特异性抑制剂而被研发的,但后来的研究显示其对JAK1和JAK2也有亲和力,因此,托法替尼是一种泛JAK抑制剂,对非特异性免疫和特异性免疫均有作用。“托法替尼获得批准之路➤2012年,托法替尼首次获得批准(FDA)用于治疗对甲氨蝶呤药物反应不佳的RA成人患病者。➤2022年,FDA批准了该药用于治疗对甲氨蝶呤或其他类似药物的反应不佳的,能导致关节痛和肿胀的另一个疾病——银屑病关节炎(PsA)。➤2022年,FDA批准托法替尼用于溃疡性结肠炎的治疗。”托法替尼对UC的治疗效果托法替尼是目JAK抑制剂在炎症性肠病中的应用 | 新药述评前唯一获得FDA和EMA批准的用于中重度UC的JAK抑制剂,其III期临床实验结果显示托法替尼比安慰剂在诱导和维持临床缓解、临床反应和黏膜愈合方面有优越性。最近一项纳入1220名患病者的荟萃分析的结果也显示,托法替尼的安全特性与安慰剂无明显差异,且与安慰剂相比,能提高患病者的生活质量。尽管托法替尼的使用能使感染危险上升(OR 1.51),但并不能使严重感染危险上升。在OCTAVE试验中,比起服用安慰剂(0.5%)或托法替尼5毫克/次,1次/天(1.5%)的患病者,服用托法替尼10毫克/次,2次/天(5.1%)的患病者的带状疱疹被激活的频率更高。且2022年7月26日,FDA对托法替尼10毫克/次,2次/天的服用方法发出黑框警告,称该剂量、频率会增加血栓和去世的危险。此外,LDL和HDL胆固醇水平的上升与所服用托法替尼剂量呈正相关联性,但停药后可逆转。也有少数托法替尼诱导白细胞减少(中性粒细胞绝对计数<1500/mm3)的案例报道。近期,一项来自真实世界的以58名中重度IBD患病者(其中53名为UC患病者,4名为CD患病者,1名为隐窝炎患病者,且患病者均对抗TNF产生了抗药性)为研究人群的托法替尼的长程研究显示,托法替尼也许是对抗TNF有耐受药物性的IBD患病者的潜在治疗选择。在第8周时,36%的IBD对托法替尼产生了临床应答,33%的患病者实现了临床缓解,不依赖于糖皮质激素的缓解率为26%。在随访至第52周的患病者中,27%的患病者实现了不依赖于糖皮质激素的临床缓解。但在药物安全特性评估中发现了12例全身性感染,大多与糖皮质激素的同时使用有关,1例带状疱疹受到了激活。研究人员对FDA不良(过滤词)报告系统 (FAERS)的数据进行检索后,未发现JAK抑制剂的使用引发起深静脉血栓形成、肺栓塞的报告率上升的现象。但FAERS数据同时也提示JAK抑制剂可能会导致肺血栓形成。这些关联都有待进一步的观察。托法替尼对DC的治疗效果评估托法替尼对中重度CD的治疗效果的II期临床实验发现,托法替尼无法给CD带来显著临床好处,尽管它能使C反应蛋白和粪便钙卫蛋白水坪减少。并且,长达48周的II期开放标签试验结果显示托法替尼的使用使得中重度CD病情恶化严重,因此托法替尼在CD中不具有有效性,研究至此中断。总结与讨论托法替尼是目前唯一被允许用于活动性中重度UC的JAK抑制剂,且试验结果证明其对诱导和维持活动性中重度UC的临床缓解、粘膜愈合有效(不管患病者之前是否接受过抗TNF治疗),但托法替尼在CD的II期临床实验中未显示出疗效。医脉通编译整理自:Danese S, et al. JAK selectivity for inflammatory bowel disease treatment: does it clinically matter? Gut 2019;0:1–7. doi:10.1136/gutjnl-2019-318448.枸橼酸托法替布片 托法替尼主要仿制药生产厂家药企有孟加拉碧康(Beacon)、孟孟加拉珠峰Everest。印度全球直邮药房:托法替尼与托法替布。

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