ACRS:脱发患者的福音

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ACRS:脱发患者的福音 。
托法替尼药品详情:托法替尼多少钱一瓶。ACRS:脱发患者的福音新经济系列研究基岩研究院 推出“新经济系列研究”专栏,透视新经济领域的水下冰山,本系列我们聚焦前沿医药生物行业,从资本的角度提供观察和解读。 文 | 博思二毛前言ACRS是一家致力于皮肤科和免疫炎症药物开发和商业化的生物制药公司,早年凭借着头号产品A-101面市,目前拥有两个已获得批准产品Eskata和Rhofade。当然公司的发展不会止步于此,其最大的看点来自丰富的防脱产品线:ATI-502/ATI-501,临床进展顺利,有望成为首个局部用有效的脱发治疗性药物,脱发患病者的福音。投资要点1、 公司因近一年无重大催化剂,公司股价呈逐渐下跌趋势,近期市值已跌至低值。2、已获得批准药物Rhofade购自艾尔健,先期付款金额为6500万美元。3、 其它临床前药物购自Confluence Life Sciences,耗资1000万美元现金及价值1000万美元的股票(对应当时的股价为28.57美元)。折价估计1200-1300美元。4、 截至2022年3月31日,公司共有现金、现金等价物及有价证券1.368亿美元。5、以上几项对应市值预计约2.2亿美元,公司当前市值2.45亿美元(股价5.925美元)。相当于脱发用JAK抑制剂当前对应的市值不超过2500万美元。6、2022年上半年,主要有JAK抑制剂药物ATI-502用于局限性脱发、雄激素源性脱发和白癜风的Topline数据。预计至少在局限性脱发上有积极结果。7、该药为首次发布Topline数据,试验人数为129人,单个试验组人数预计不低于40人,数据将有一定说服力。又因脱发市场广阔,当前没有已获得批准的治疗性药物。该数据发布后将极大地抬升股价。8、 非常小的概率下,这三项试验均未取得积极结果。因当前股价处于低位,预计股价跌幅不大。1. 公司简介Aclaris Therapeutics, Inc.(ACRS)是一家美国的生物医药公司,主要致力于皮肤科和免疫炎症方面的药物开发和商业化。公司创立于2012年,创始人是一位皮肤科医生(Neal Walker)。这位医生注意到双氧水具有治疗疣的可能,创立这家公司的初衷是开发双氧化制剂用于多种疣的治疗。2013年正式开展AR101(商品名Eskata)的临床实验。2022年12月获得批准皮脂溢性角化病/疣的治疗。目前还在进行寻常疣的III期临床实验。在2015年8月,Aclaris Therapeutics从Rigel 旗下选购了两个药物的所有权-ATI-501/ATI-502,两个药物均为JAK1/3抑制剂。当年10月公司即凭借这些研发管线实现纳斯达克面市。这两种药物目前正在进行临床II期试验,预计年内发布topline数据。2022年8月,ACRS宣布收购Confluence Life Sciences,耗资1000万美元现金及价值1000万美元的股票(对应当时的股价为28.57美元),ACRS还将为Confluence旗下的药物付出最高8000万美元的各类里程碑费用,产品面市后原Confluence的股东还将拥有个位数的销售分成。Confluence专注于激酶抑制剂治疗炎症和免疫疾病和癌病,目前所有药物处于临床前。2022年10月,公司从艾尔健Allergan选购了RHOFADE(1%盐酸羟甲唑啉霜)的全球使用权,该霜用于成人红斑痤疮的局部治疗。根据协议条款,Alcaris将向艾尔健支付6500万美元,还需支付产品其它适应病症的里程碑费用以及分层的销售分成。产品其它适应病症当前已暂停试验。因此,当前ACRS拥有两个已获得批准产品Eskata和Rhofade,其它在研管线如下表。表1:ACRS其它在研究管线短期催化剂包括:2019H2,A-101用于寻常疣的III期Topline数据2019Q2,ATI-502用于Alopecia Areata(AA,局限性脱发)的II期Topline数。(12周,129人)2019Q2,ATI-502用于Androgenic alopecia(AGA,雄激素源性脱发)的II期Topline数据。(半年,24人)2019Q2,ATI-502用于Vitiligo的II期Topline数据。(非节段型面部白癜风,24个月,24人)2019Q2/Q3,ATI-502用于Atopic Dermatitis (Eczema)的II期Topline数据。(中重度过敏性皮肤炎,8周,30人)2019Q3,ATI-501用于Alopecia Areata的II期Topline数据2019Q2/Q3,ATI-450 用于rheumatoid arthritis的IND这些催化剂中,局部用防脱药物ATI-502的Topline数据将于2022年第二季度发布,非常值得期待。公司防脱业务产品线分析ATI-502和ATI-501都是一种作用于JAK/STAT信号通路的选择性JAK1/3抑制剂。JAK/STAT信号通路简介JAK-STAT途径是一条多种细胞因子共用的信号传导途径,发现于干扰素的信号传导研究中,现如今已知在几乎所有细胞因子信号的传递中,该途径都发挥着重要的作用。JAK即Janus Kinase(两面神激酶),是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶(PTK)。该族成员有7个同源区(JH1~7),其中JH1区为激酶区,JH2区为伪激酶区。与其它PTK不同,JAK内无Src同源区2(SH2)结构,因其既能催化与之相连的细胞因子受体发生酪氨酸磷酸化,又能磷酸化多种含特定SH2区的信号分子从而使其激活,故称之为Janus-罗马神话中前后各有一张脸的门神。STAT即Signal transducers and activators of transcription(信号传导及转录激活因子),含有SH2和SH3结构域,可与特定的含磷酸化酪氨酸的肽段结合。当STAT被磷酸化后,发生聚合成为活化的转录激活因子形式,进入胞核内与靶基因结合,促进其转录。现如今已克隆成功4种JAK(JAK1~3和Tyk2)与6种STAT(Stat1~6)。表2:JAK抑制剂用于局限性脱发的作用机制如下图脱发领域其它在研的JAK抑制剂临床数据PFE的PF-06651600是一种口服的JAK3抑制剂,II期用于中重度局限性脱发(AA)。24周疗效良好,为该适应病症下首个口服有效的JAK抑制剂。辉瑞于2022年1月启动了PF-06651600的III期临床实验。PF-06651600一天服用一次。PFE同时还进行了另一种口服JAK抑制剂PF-06700841的临床实验。PF-06700841作用靶点为TYK2/JAK1,II期临床疗效甚至好于PF-06651600且起效更快,但发生了两起横纹肌溶解(严重的肌肉损伤)(过滤词),辉瑞已经停止了PF-06700841的临床研发。表3CNCE的CTP-543是CTP-543是一种口服的氘修饰的ruxolitinib的类似物,它是一种选择性JAK1和JAK2抑制剂。临床前研究表明,CTP-543保留了ruxolitinib对JAK1和JAK2的抑制作用,并相对于ruxolitinib显示出更好的代谢稳定性。CNCE在2022年11月发布了临床II期数据,数据显示8毫克BID药物有治疗效果,而4毫克BID没有。8毫克的CTP-543比辉瑞公司的PF-06651600在SALT50(Severity of Alopecia Tool)测试(47%对37.5%的患病者)中表现更好,但在SALT90测试(16%对25%的患病者)中表现不佳,没有提供SALT100应答数据(辉瑞报告SALT100应答率为12.5%)。CNCE还在电话会议中报告,服用CTP-543后血清肌酸磷酸水平(反映肌肉损伤)在一名对照组和两名试验组患病者中出现,但都不是严重级别。目前CNCE还在进行12毫克BID试验组试验,预计2019Q3有试验结果。表4JAK抑制剂造成损伤的报告很罕见,以上数据可能得出的结论是这种肌肉损伤似乎和JAK3关系不大,可能与JAK1有关,但JAK1影响轻微。另一项仍在研的JAK抑制剂是礼来与INCY共同开发的Olumiant(baricitinib,INCB28050),是一种口服的JAK1/2抑制剂。INCB28050比INCY独立研发的INCB18424(见下文)的半衰期更长,对JAK1/2的抑制能力也更强。Olumiant用于重度和非常严重的AA,目前已启动II/III期临床实验,将于6月启动另一项III期试验。过去有两项局部用JAK抑制剂失败先例。LEO Pharma 的LEO 124249 (delgocitinib)是一种广泛的JAK抑制剂,局部用软膏剂,2022年发布II期临床实验结果,因有效性不足而终止。INCY的INCB18424 (Topical)(ruxolitinib)也是一种局部使用药物。Ruxolitinib是一种广泛的JAK抑制剂,主要抑制JAK1/2,但对于JAK3也有一定抑制作用,2022年宣布试验终止,未发布试验数据。JAK抑制剂如Olumiant有黑框警告,因导致严重感染、肿瘤发生和血栓形成。口服JAK抑制剂治疗脱发时,安全特性可能会是最大的问题。JAK抑制剂用于脱发的文献报道哥伦比亚进行的一项开放试验(JCI Insight. 2016 Sep 22;1[15]:e89790)发现,中重度AA患病者在服用ruxolitinib (Jakafi,Oral)后,75%(9/12)的患病者的Severity of Alopecia Tool (SALT)提高了50%。哥伦比亚大学的研究小组还进行了基因表达谱分析,显示无应答者编码干扰素-γ和细胞毒性T淋巴细胞的基因的基线表达相对较低,这些基因介导I型细胞免疫,从而有助于驱动AA的病理进程。应答者干扰素γ和细胞毒性T淋巴细胞的基线表达显著高于无应答者(P = .036),且早在治疗的第二周就显著下降。此外,对药物的应答并不是永久的,3名应答者在停药3周之后发生掉发,停药12周后掉发明显,另外6名应答者反应掉发增加但不算严重。哥伦比亚大学的研究人员还对12名患病者进行了JAK抑制剂tofacitinib (Xeljanz)的无对照、开放标签的试点试验,其中7人患有中重度AA, 5人患有AU或AT。当时,有11人(92%)的头发至少出现了再生,有8人(67%)的头发至少再生了50%。在6到16个月的治疗中没有出现严重的不良(过滤词),尽管有一名患病者在发展为高血压后停止了治疗,这是大家都知道的托法替尼的药副作用。Tofacitinib是一种主要作用于JAK3,但也能作用于JAK1/2的JAK抑制剂。试验中,患病者每天两次口服10毫克的tofacitinib。ACRS的防脱产品线:ATI-502/ATI-501ATI-502是一种可局部使用的JAK1/3抑制剂。ACRS已开展II期临床实验。Phase II - AA-202 (AU and AT; US)在掉发更严重的AU(Alopecia Universalis)和AT(Alopecia Totalis)患病者中进行。该试验已发布试验数据。该试验假设能够通过基线基因(干扰素-γ和细胞毒性T淋巴细胞的基因)表达水平来预测应答情况(试验结果提及,试验设计部分未提及)。试验在第0天和第28天进行了透皮活检,发现ATI-502局部给药的吸收情况和临床前皮肤模型一致。试验将患病者按照基因表达水平分为显著提高、提高和没有提高三组分别进行给药,发现ATI-502对于显著提高的患病者的基因标志物明显改变,基因提高的患病者有部分改变,而对于没有提高的没有实质改变。(注:该试验结果说明ATI-502局部给药时能达到指定部位,且对特定基因高表达或提高表达的患病者具有减少标志物水平的治疗效果)Phase II - AA-201 (AA; US)是一项用于AA的II期临床实验,入组标准为SALT得分30%-95%(一般中重度是>50%),招募了129名患病者,分为高低剂量试验组和空白对照组。试验设计方面没有明确写明基线基因水平(同Phase II - AA-202 (AU and AT; US))。预计2022年上半年发布Topline数据。而在最新“公司展示company presentation”中,公司已展示部分案例的治治疗效果果(如下图)。基于Phase II - AA-202和下图中早期结果,我们预计本次Topline数据非常大概率出现积极结果。最理想的情况是如Phase II - AA-202,按照基因表达水平分为显著提高、提高和没有提高三组,显著提高组和提高组出现积极结果。表5Phase II - AGA-201 (AGA; US)是一项用于AGA的II期开放标签临床实验,入组了男性和女性患病者。共招募了24名患病者。预计2022年上半年发布Topline数据。ATI-501是一种口服给药的JAK1/3抑制剂。ATI-501用于Alopecia Areata的II期临床实验正在进行,该试验入组的患病者为AA、AU或AT的患病者(严重阶段高于ATI-502的试验),预计2022年Q3发布Topline数据。有意思的是,ACRS还获得了ruxolitinib, baricitinib, tofacitinib和decernotinib在脱发领域的应用专利。其它类别的防脱药物分析雄激素相关的药物:非那雄胺(俗称伟哥)是当前唯一获得批准的防脱药物,用于雄激素源性脱发。非那雄胺是一种合成的甾体类化合物,它是雄激素睾酮代谢成为双氢睾ACRS:脱发患者的福音酮过程中的细胞内酶II型5α还原酶(steroid 5a-reductase)的特异性抑制剂。毛囊内含有II型5α-还原酶,在男性秃发患病者的秃发区头皮内毛囊变少,并且双氢睾酮增加。给予非那雄胺可使这些患病者头皮及血清中的双氢睾酮浓度下降。先天性缺乏II型5α-还原酶的男子不会患男性秃发。这些资料以及临床研究的结果证实非那雄胺能抑制头皮毛囊变小,逆转脱发过程。在服用非那雄胺之后,有少数部分患病者会不同阶段出现性功能障碍,这包括勃起功能障碍(ED)、性欲减少、肌肉质量减少、可能的抑郁症、情绪波动等。GSK的Avodart(度那雄安)与非那雄胺一样作用于类固醇5α还原酶,2015年后无更新。Almirall Prodesfarma, S.A.的P-3074也作用于类固醇5α还原酶,2016年开启临床III期后无更新。Winlevi/ Breezula是Cassiopea开发的一种作用于雄激素受体的局部用类固醇,用于男性AGA,12个月的II期临床实验结果良好,当前获得批准可能性为25% (1% Above Avg.),可能在5月底之前启动一项女性AGA的临床II期试验。表6其它作用机制的药物:Samumed, LLC的SM04554为作用于WNT信号通路的局部使用药物,用于Androgenetic Alopecia (AGA),对新生毛囊数量的影响在两项II期试验存在争议。2022年启动了一项III期确证性试验,预计2020H2发布topline数据。艾尔健的Setipiprant是一种口用药物是一种化学趋化因子受体(CRTH2)拮抗剂,可能影响辅助性2型T细胞依赖的炎症反应。正在进行用于Androgenetic Alopecia的II期临床实验,预计Now-09/30/2019发布Topline数据(但已两度发生延迟)。Brickell Biotech, Inc.的BBI-5000与艾尔健的Setipiprant一样是CRTH2拮抗剂,预计2022年底前完成II期临床实验。艾尔健的Latisse作用于Prostaglandin F receptor (FP)/PGF2 alpha receptor的局部使用药物,用于eyebrow hypotrichosis,2016年后无更新。RK-023为MNK公司的一种局部使用药物,是一种具有活性的脂肪酸衍生物,2009年启动男性AGA临床II期,但RK-023透过头皮的能力非常弱。Bioniz Therapeutics的BNZ1 是一种能作用于三种白细胞介素细胞因子(IL-2/IL-9/IL-15)的多肽药物,注射给药,已完成健康人群的安全特性试验,可能4月底前(已多次延迟)开始用于中重度AA的II期临床实验。Berg Pharma, LLC的BPM-31543为作用于维生素D受体的药物,局部使用,I期试验用于紫杉烷类药物化学疗法引发起的脱发,短期(8周)有一定治疗效果,中期(15周)后疗效有限。目前没有进一步研发计划。疾病介绍表7:局限性脱发疾病介绍,来源:ACRS company presentation表8:来源:ACRS company presentation表9:雄激素源性脱发疾病介绍,来源:ACRS company presentation据一项粗略的估计,全球用于防脱药物研发的每年达到20亿美元。小结:√ 治疗脱发的药物因巨大的未满足需求,是巨头辉瑞、礼来、艾尔健都青睐的治疗领域。√ 当前唯一获得批准的防脱药物仅有非那雄胺,仅适用于雄激素源性脱发,存在较多的药副作用。√ JAK抑制剂是非常有前景的治疗脱发的药物,当前临床阶段已有proof-of-concept的药物均为口服给药,此类药物有JAK抑制剂药物的药副作用(导致严重感染、肿瘤发生和血栓形成),预计仅适用于较为严重的脱发患病者,且难以长期使用。√ 而ACRS的ATI-502为局部使用药,可规避JAK抑制剂药物的药副作用,可能实现长期使用。且已有部分临床II期证据证明药物的透皮能力和减少基因标志物(干扰素-γ和细胞毒性T淋巴细胞)的水平。2022年上半年将发布的AA、AGA和白癜风的Topline数据。√ 预计在AA上非常大概率有积极结果。比较理想的结果是按照基因标志物水平,在高表达组和较高表达组有区分的数据。也有可能不分基因标志物水平的数据。√ 生发疗效比较明确,预计在AGA上有积极结果的可能也比较大。√ 在白癜风适应病症上的试验数据目前不确定性较高。√ 因ATI-502适应病症暂未确定,暂不予估值。但因其巨大的目标人群,且可能为长期使用药,预计目标市场将非常大。该药Topline数据为首次发布,若为积极结果,影响很大。其他产品线估值已获得批准产品Eskata2022年Q1销售额仅为10万美元,暂不考虑其估值。已获得批准药物Rhofade购自艾尔健,先期付款金额为6500万美元。2022年Q1销售额已达370万美元。其它临床前药物购自Confluence Life Sciences,耗资1000万美元现金及价值1000万美元的股票(对应当时的股价为28.57美元)。折价估计为1000+1000*5.925(当前股价)/28.57≈1207.39万美元。财务状况截至2022年12月30日,公司共有现金、现金等价物及有价证券1.68亿美元。除去商誉外总资产2.76亿美元,各类负债共计6044万美元。2022年产品销售额为394万美元,包括合同研发及其它收入合计为1009万美元。截至2022年3月31日,公司共有现金、现金等价物及有价证券1.368亿美元。2022年第一季度报总收入5百万美元,其中药物销售收入为380万美元。股东持仓成本2022年10月,ACRS进行了最近一轮的增发,增发金额超过9千万美元,增发价钱为10.75美元/股。投资建议(1)脱发治疗药物市场前景广阔从需求端来看,脱发人群巨大。脱发治疗是资本青睐的领域,全球每年的研发投入达到20亿美元。巨头辉瑞、礼来、艾尔健均积极布局该治疗领域。(2)局部用JAK抑制剂在脱发治疗药物中最具有吸引力口服JAK抑制剂因巨大的药副作用,难以实现长期防脱疗效,局部使用药是最有前景的方法。(3)ACRS的局部使用药物ATI-502的II期临床数据大概率出现积极结果从作用机制、给药途径、现有数据分析来看,ATI-502可能成为首个局部使用药有效的JAK抑制剂药物。在2022年上半年将发布AA、AGA和白癜风适应病症的Topline数据,预计至少在AA中出现积极临床结果。(4)股价当前处于低位,有足够安全垫,上升空间巨大因近一年无重大催化剂,公司股价呈逐渐下跌趋势,近期市值已跌至低值。忽略防脱药物产品线,公司当前市值与合理价值非常接近,预计即便ATI-502的临床数据不及预测期望,股价跌幅也将有限。若ATI-502数据积极,根据积极阶段,股价可能有20%-200%的跳涨空间。免责声明报告的全部内容只供做参考之用,并不构成投资建议,也并非作为买出售、认购股票或其它金融工具的保证。基岩研究院对这些信息的准确性和完整性不作任何保证,也不保证所包含的信息和建议不会发生任何变更。投资者依据本报告提供的信息进行证券投资所造成的一切后果自负。枸橼酸托法替布片 托法替尼主要仿制药生产厂家药企有孟加拉碧康(Beacon)、孟孟加拉珠峰Everest。印度全球直邮药房:tofacitinib是什么药。

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