里程碑!全球第一个特异性RET靶向药上市

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里程碑!全球第一个特异性RET靶向药上市 。
托法替尼药品详情:托法替尼白癜风。里程碑!全球第一个特异性RET靶向药上市2022年5月8日,礼来制药的Selpercatinib(也叫 LOXO-292)在美国获得批准面市。这是个里程碑(过滤词),因为它是全球第一个面市的特异性RET靶向药物!

高特异性的RET靶向药物

顾名思义,LOXO-292是个针对RET基因突变患病者的药物。多种癌病中都存在RET基因变异。RET是一个和细胞生长密切相关的基因。正常情况下,RET的活性受到严格控制,但在一些癌细胞中,RET基因发生了突变。RET的致癌变异能够分成两大类,一类是融合(RET基因和别的基因拼接在了一起),一类是突变(RET基因自己发生了变化)。融合主要存在于非小细胞肺癌和甲状腺乳头状癌中,而突变主要存在于甲状腺髓样癌。尤其是遗传性的甲状腺髓样癌,90%以上都是RET基因突变导致的。这两类变异虽然表面形式不一样,但带来的结果都是类似的,那就是RET信号通路的持续激活,从而导致癌细胞过度的生长。虽然RET变异和癌病发生的关系早已明白,但却迟迟没有好的靶向药物,原理是开发特异的RET靶向药物技术难度很大,很多公司都没有成功。因此长期以来,携带RET突变的患病者还是主要靠化学疗法或者多靶点的抑制剂(比如卡博替尼),不仅治疗效果欠佳,而且药副作用较大。最近几年,高选择性的RET抑制剂终于被开发出来,其中的代表是LOXO-292和BLU-667。LOXO-292这次能够顺利面市,就是因为临床研究中对携带RET融合变或突变的肿瘤疗效都很不错。LOXO-292的实验设计是典型的“篮子实验”,也就是纳入多种有RET变异的肿瘤类别,同时进行试验。下图就是一位RET融合的肺癌患病者,和一位RET突变的甲状腺癌患病者,使用LOXO-292以后肿瘤迅速缓解的案例。当然,我们不能只看个例,而是要看统计。临床研究中,无论是哪种癌病类别,超过半数的RET变异的患病者使用LOXO-292后都能显著获益。比如,105位化学疗法耐受药物的RET融合突变非小细胞肺癌患病者,使用LOXO-292以后,64%的患病者肿瘤再次显著变小。而且治疗效果看起来是能够持续的,81%的患病者缓解持续时间至少为6个月。而如下图所示,39例未接受过系统性治疗的RET融合突变非小细胞肺癌患病者,使用LOXO-292以后,85%的患病者肿瘤显著变小。而在甲状腺中,无论是融合的乳头状癌,还是突变的髓样癌,60%以上的患病者使用LOXO-292后,肿瘤都能显著变小。携带RET突变,但没有用过多靶点靶向药物的甲状腺髓样癌患病者使用LOXO-292的临床实验结果,其中69%的患病者肿瘤显著变小。LOXO-292还有个很大的优点,就是能够透过血脑屏障,对脑转移扩散也非常有效。作为RET靶向药物,这很重要,因为RET融合的肺癌患病者比较容易产生脑转移扩散。最新的临床研究结果公布中,LOXO-292对脑转移扩散病灶的控制,能达到93%的缓解率。

对于药物,除了治疗效果,我们也很关心药副作用。

卡博替尼这种多靶点的抑制剂之所以不够好,就是因为选择性差,不够精确。它们虽然对RET有一定的抑制疗效,但还会同时抑制其它不相关的靶点,从而带来各种药副作用,尤其是心血管问题。新一代RET靶向药物由于选择性大大提高,药副作用小了很多。在LOXO-292的临床研究中,因为药物相关的药副作用而停药的比例仅为2%。这对于患病者的生活质量非常重要。相信随着LOXO-292的面市,RET基因检查将成为非小细胞肺癌(尤其是腺癌亚型)和甲状腺癌(尤其是髓样癌和乳头状癌亚型)患病者的标准操作。

最大的获益人群

RET靶向药物对中国患病者而言意义重大,因为无论是肺癌还是甲状腺癌,患病者都很多。其中获益最大的,恐怕是RET融合的肺癌患病者。一方面,虽然肺癌中RET融合突变的比例只有1~2%,但由于肺癌是中国第一大癌病类别,患病者基数大,因此获益的人群是最多的。另一方面,目前RET融合肺癌患病者的治治疗效果果并不太好,急需新药。去年【微信号:yaodaoyaofang】上有一篇很火的文章,叫《我在美国治肺癌》,讲述了一位70岁的老医药人,自己得了肺癌后辗转治疗,起起伏伏的故事。他就是RET融合的非小细胞肺癌患病者。最开始尝试免疫治疗,疗效很不好,已经非常绝望。最后挽救他的,正是新一代的RET靶向药物。从很多角度看,肺癌中的RET融合和ALK融合都有相似之处。比如:变异类别类似,主要都是融合驱动突变。患病者特征类似,基本都是非小细胞腺癌患病者,主要是不抽烟的年轻人。治疗反应类似,对针对性靶向药物反应较好,PD-1类免疫治疗方法一线治治疗效果果不好。中国肺腺癌患病者中,有80%左右都有明确的驱动基因,只不过除了EGFR,ALK之外,以前缺乏针对性的靶向药物。现如今随着针对RET,NTRK,cMET等更多突变的新药出现,越来越多的患病者都能找到适用的靶向药物。有人问,RET突变,能和EGFR突变或ALK突变同时存在么?正常情况下,不会。携带RET融合突变的患病者,往往没有EGFR或者ALK等其它驱动突变。因为对于癌细胞而言,有一个重要基因突变来刺激生长就够了,就像一辆车一般只里程碑!全球第一个特异性RET靶向药上市需要一个引擎。但凡事都有特例。最近就发现了有个别EGFR突变的肺癌患病者,对EGFR靶向药物耐受药物以后,居然检查出了RET融合。RET融合是新产生的,还是原来就存在只是没测出来?这两种可能性同时存在,但至少说明同一患病者体内确实可能出现两种不同的驱动突变。正因为肿瘤突变可能动态变化,肺癌患病者用靶向药物耐受药物后,最好再做一次基因检查。这样才能更好地理解个性化的耐受药物原理,然后给予对症的药物。

后续的研究

LOXO-292面市只是一个开始。针对RET突变的靶向药物,还有好多重要的问题有待研究。LOXO-292耐受药物后咋办?靶向药物基本都会面临耐受药物问题。从目前数据来看,LOXO-292的耐受药物机制不止一种。幸运的是,公司早就布局了,针对耐受药物的第二代RET靶向药物已经进入了临床。另一个值得研究是免疫治疗,虽然RET融合突变的肿瘤从免疫学来讲属于“冷肿瘤”,初始免疫治治疗效果果不好。但我们不知道的是,靶向药物治疗后,这个肿瘤有没有可能变成适合免疫治疗方法的“热肿瘤”。现如今EGFR突变患病者中有一部分耐受药物后能从免疫治疗方法获益,那RET融合肺癌会是怎样呢?

RET靶向药物能够用于肺癌一线治疗么?

FDA现如今批准的是LOXO-292用于RET融合的肺癌的治疗,不分治疗线,这是一个加速批准,美国以外的地区后续还需要III期临床研究进一步验证用于一线治疗的疗效。从ALK等靶点的经验来讲,治疗效果好,毒性又低的口用药,往往早用疗效更好,但由于培美曲塞为主的化学疗法方法本身疗效也不错,现如今还缺乏直接证据说RET靶向药物能战胜化学疗法。美国和欧盟的监管部门都很小心,要求药厂直接证明靶向药物用于一线治疗的疗效。现如今,大规模的随机对照研究正在进行,来比较RET融合的肺癌患病者,一线使用LOXO-292或者化学疗法的疗效。多数专家对RET靶向药物的胜利是比较乐观的。RET靶向药物能和化学疗法或者免疫药物联合使用么?由于肿瘤的复杂性,联合治疗是现代治疗的常见思路。通过联合别的药物,RET靶向药物的疗效还能不能进一步提升呢?比如,能不能和低剂量的化学疗法联合使用呢?能不能和免疫药物联合使用呢?这些都是未知的,需要临床研究来寻找答案。RET靶向药物对其它RET变异的肿瘤类别疗效怎样?RET融合突变不止肺癌和甲状腺癌中有,结直肠癌,胰腺癌,卵巢癌,白血病中都有可能出现,只不过比例非常低(往往<1%)。对于它们,靶向药物治疗效果又怎样呢?文献已经报道了个别案例,但还需要更多样本。RET靶向药物的价值,应该会更广。总而言之,以LOXO-292为代表的新一代RET靶向药物面市,对患病者而言是很大的福音。无论肺癌,甲状腺癌还是别的肿瘤类别,RET变异的肿瘤患病者第一次有了高效,低毒的靶向药物物能够选择。衷心希望中国的临床实验也能进展顺利,药物能在中国尽快面市。中国的肺腺癌患病者,如果检查发现了RET融合,短期内能够考虑到香港或海外选购。接下来,希望通过更多研究,我们能找到RET靶向药物最好的使用方法,无论是第二代药物或者组合治疗方法,能带来更持续的治疗效果,最终把RET突变肿瘤变成慢性病!致敬生命!*本文旨在科普癌病新药背后的科学,不是药物宣传资料,更不是治疗方法推荐。如需获得疾病治疗方法指导,请前往正规医院就诊。本内容来源菠萝因子。参考文献:1. RET fusions in solid tumors.Cancer Treat Rev. 2019 Dec;81:101911.2. Selective RET kinase inhibition for patients with RET-altered cancers. Ann Oncol. 2018 Aug; 29(8): 1869–1876.3. Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers.Cancer Discov. 2018 Jul;8(7):836-849.枸橼酸托法替布片 托法替尼主要仿制药生产厂家药企有孟加拉碧康(Beacon)、孟孟加拉珠峰Everest。印度全球直邮药房:托法替尼斑秃多久见效。

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