BMS:攻占JAKs的最后一块高地 | 光影

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BMS:攻占JAKs的最后一块高地 | 光影 。
托法替尼药品详情:托法替尼与艾拉莫德。BMS自身在银屑病领域有一款有可能成为重磅炸弹级别的药物—Tyk2抑制剂BMS-986165,该药有望成为银屑病领域内的“game-changer”。BMS-986165究竟拥有什么魔力,会引发起美国联邦贸易委员会的关切?这一切的故事还得从JAKs抑制剂说起。撰文 | Enron Medicine2022年11月27日,BMS宣布完成了对Celgene的收购,这项收购耗资740亿美元,总金额在医药并购史上仅次于1999年的辉瑞对华纳兰伯特(Warner-Lambert)的并购案(900亿美元)。至此,Celgene正式成为BMS的全资子公司。忍痛割爱Apremilast其实,为了配合这项收购,今年8月26日,Celgene宣布以134亿美元的价钱将旗下明星分子Apremilast(商品名:Otezla)的全球权益出售给安进公司。Apremilast是一款PDE4抑制剂,主打适应病症是斑块状银屑病,虽然相比于阿达木单抗、英夫利昔单抗和依那西普等生物制剂的有效性要低,但是由于药副作用相对较小,因此在市场上表现不俗,目前Apremilast已经成为口服给药治疗中度至重度银屑病的领头羊,2022年全球的销售额为16.08亿美元。那么问题来了,BMS和Celgene为何要把这样一个优质资产给出售掉呢?其实,BMS自身在银屑病领域有一款有可能成为重磅炸弹级别的药物—Tyk2抑制剂BMS-986165。在2022年9月,这款候选药的一项2期临床研究(NCT02931838)登上了《新英格兰医科学杂志》,研究结果表明该试验达到了主要终点,而且高剂量组(12 毫克 qd)的有效性能够和文献报道的单抗药物尤特克单抗的有效性相媲美。此外,BMS-986165的药副作用发生率和安慰剂相当,主要的副反应是鼻咽炎,头痛,腹泻,呕吐以及上呼吸道感染。基于这样的研究结果,有分析认为BMS-986165有望成为银屑病领域内的“game-changer”。如果BMS成功并购Celgene,美国联邦贸易委员会担忧在银屑病领域内,合并后的BMS有可能会成为垄断者的地位。因此,为了消除这种担忧并加快收购的步伐,BMS和Celgene选择将Apremilast出售。虽然出售了这个优质资产,但是BMS势必要夺回在银屑病领域内的领先地位,因此目前BMS正在开展BMS-986165与Apremilast在中度至重度银屑病这一适应病症上的头对头3期临床实验(NCT03624127和NCT03611751)。BMS-986165究竟拥有什么魔力,会引发起美国联邦贸易委员会如此关切?这一切的故事还得从JAKs抑制剂说起。JAKs包括4个亚型:JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2,是一类非受体型酪氨酸激酶,它与细胞因子受体的胞内域相连,通过激活转录因子STATs而发挥作用。细胞因子(如IL-2, IL-7, IL-4, IL-12, IL-23等)对淋巴细胞的增殖分化和其功能具有极其重要的作用,因此在自身免疫性疾病、病毒感染和过敏等生理/病理的条件下,JAK-STAT信号通路扮演者至关重要的角色。目前,FDA一共批准了5款JAKs抑制剂。最先面市的是Incyte的Ruxolitinib,它是一款JAK1/2抑制剂,主要用于骨髓纤维化(一种骨髓瘤)的治疗。2012年11月,FDA批准了辉瑞的Tofacitinib用于治疗风湿性关节炎,它的面市立即在业界引发起了巨大的【关注我们请加微信:yaodaoyaofang 】。因为自从首个激酶抑制剂伊马替尼面市以来,大量的激酶抑制剂被批准用于各种血液瘤和实体瘤,直到Tofacitinib的问世,标志着激酶抑制剂进入了另一个令人振奋人心的领域:自身免疫性疾病。随后,FDA又批准了Baricitinib和Upadacitinib用于治疗风湿性关节炎,以及Celgene的新一代JAK2抑制剂Fedratinib用于治疗骨髓纤维化。除非特别说明,本文主要说到的均为用于自身免疫性疾病的JAKs抑制剂,用于治疗骨髓纤维化的JAK2抑制剂仅简要提及。表1. FDA批准面市的JAKs抑制剂FDA批准面市的JAKs抑制中,除了Ruxolitinib以外,均有黑框警告。其中用于风湿性关节炎治疗的Tofacitinib、Baricitinib和Upadacitinib都会增加严重感染的危险,包括结核感染,同时也有患病者在服用这些药物时患上了淋巴瘤。这些危险的增加主要是由于抑制了体内的免疫系统,从而使得人体对病原体和癌细胞的监察和清除能力减弱。此外,这些药物常见的药副作用是贫血和血小板减少,这主要是因为这些JAKs激酶抑制剂都在不同阶段上抑制了JAK2激酶,导致红细胞生成减少造成的。因此,目前面市的用于治疗免疫性疾病的JAKs抑制剂,其中最大的一个问题就是相对于JAK2而言,均有一定的选择性,但是选择性不够高,还达不到特异性的阶段。这样的结果就导致这些JAKs抑制剂的选择性是浓度依赖型的,当药物浓度低时,选择性高一些,而当高浓度时,选择性就会减弱。如此一来,为了保证有效性并减少潜在的药副作用,这些JAKs抑制剂的给药量就需要保持在一个比较狭窄的范围内,即治疗窗很窄。一个典型的例子就是,FDA在2022年批准了2 毫克 qd剂量的Baricitinib用于治疗风湿性关节炎,而拒绝了4 毫克 qd规格的面市申请。因此,开发JAKs抑制剂的第一个目标就是增加它的选择性,从而扩大治疗窗。表2. FDA批准面市的JAKs抑制剂的酶活性(IC50/ nM)在研JAKBMS:攻占JAKs的最后一块高地 | 光影s抑制剂目前,在研的JAKs抑制剂中,大部分都是对JAK2具有一定选择性的。比如选择性的JAK1抑制剂(包括:Filgotinib,Abrocitinib和Itacitinib),选择性JAK3抑制剂PF-06651600和选择性Tyk2抑制剂(PF-06826647和BMS-986165),以及双激酶抑制剂PF-06700841。遗憾的是,大部分的JAKs抑制剂的选择性并不是很高,选择性指数大部分在30倍以下。这是因为JAK1、JAK2和Tyk2的激酶域与JAK3的激酶域在氨基酸序列上分别有84%、87%和80%的相同。所以,想要开发高选择性的激酶域竞争性的JAKs抑制剂在化学上本身就是一件很困难的事情。然而,我们能够看到有2款JAKs抑制剂的选择性很突出。其中一款是辉瑞开发的PF-06651600,它对JAK3具有很高的活性(IC50 = 33 nM),而且对其他JAKs激酶的选择性均大于300。PF-06651600之所以能够达到如此高的选择性是因为它是一款不可逆抑制剂,它能够和JAK3激酶的Cys909(在其他JAKs激酶中,相对应的位置上是丝氨酸)形成共价键,从而极大的提升了活性和选择性。另一款就是我们今天的主角BMS-986165,它对Tyk2有很强的的抑制活性(IC50 = 0.2 nM),选择性更是胜过任何以往的JAKs抑制剂。正所谓结构决定性质,BMS-986165具有如此优异的选择性是源于它是一款变构抑制剂,靶向的是Tyk2的假激酶结构域。由于避开了传统的具有高度同源性的激酶域,这样的变构抑制剂不仅能够保持很好的活性,而且能够做到很高的选择性。这样的高选择性在细胞水平上也得到了保持,它对JAK2的功能性选择性超过了5000倍,这在其他的JAKs抑制剂上是从未出现过的结果。因此,从体外的研究来看,在开发JAKs抑制剂的第一个目标上,BMS-986165堪称完美地完成了目标。表3. 在研的JAKs抑制剂距离Tofacitinib面市已经过去了7年,Tofacitinib的适应病症也从风湿性关节炎扩展至银屑病关节炎和溃疡性肠炎,2022年的销售额达到了17.74亿美元,成为了名副其实的重磅炸弹。自身性免疫性疾病是一个巨大的市场,而且还有很多未被满足的临床需求。无论是从学术的角度还是从商业的角度上来说,后续开发的JAKs抑制剂,都需要在差异化上做好文章,目前医药研发企业主流的策略就是拓展新的适应病症。因此,开发JAKs抑制剂的第二个目标就是做好产品的差异化,寻找新的适应病症。来自Incyte的Ruxolitinib,最先的适应病症是骨髓纤维化,是一款恶性肿瘤药。而在2022年5月份,它被批准用于移植物抗宿主病,这标志着Ruxolitinib正式进入了免疫性疾病的领域,同时这也是首款被批准用于这个适应病症的JAKs抑制剂。目前,Incyte旗下还有一款JAK1抑制剂Itacitinib也正在开展针对移植物抗宿主病的3期临床实验。不仅如此,Ruxolitinib的乳膏剂型,正在开展外用治疗白斑病和特异性皮炎的3期临床实验。在JAKs抑制剂领域内,辉瑞当属玩的最早也是玩的最好的玩家。Tofacitinib虽然面市多年,但是辉瑞目前仍然在扩展新的适应病症,针对强直性关节炎的3期临床实验正在进行中。旗下的JAK1抑制剂Abrocitinib在2022年2月获得了FDA的突破性治疗方法认证,用于治疗中度及重度特应性皮炎。在2022年的欧洲皮肤病与性病学会大会上,辉瑞公布了Abrocitinib针对中度至重度特应性皮炎的一项关键性3期临床研究(NCT03349060)的结果。结果显示,Abrocitinib达到了所有主要和次要终点。这是一个激动人心的结果,因为该药获得批准之后,将为这些患病者提供首个可口服,每天一次的治疗选择。除此之外,前文提到的不可逆抑制剂PF-06651600(JAK3/TEC family抑制剂)在2022年9月份被美国食品药品监督管理授予突破性治疗方法认定,用于治疗斑秃(就是所谓的脱发)。目前,这个药物正在开展用于治疗斑秃的3期临床实验(NCT04006457)。其实,辉瑞还有一款治疗斑秃的药物:PF-06700841(JAK1/Tyk2抑制剂)。在一项2a期的临床(NCT02974868)研究显示,服用PF-06700841(30 毫克维持剂量)和PF-06651600(50 毫克维持剂量)24周后,结果显示SALT (Severity of Alopecia Tool)分数分别下降了39.1和22.7。虽然在有效性上PF-06700841显得更有优势,但是辉瑞选择了将PF-06651600推上了3期临床,这里面是安全特性的问题(因为PF-06651600对JAK2的选择性更高)还是其他的问题我们不得而知。然而,并不是所有的差异化都能够成功。Gilead和Galapagos旗下的Filgotinib是一款选择性的JAK1抑制剂,它在风湿性关节炎上取得了一定的进展,大概率能够获得批准。但是,这个市场已经很拥挤了,面市的JAK抑制剂适用于这个适应病症的包括:Tofacitinib、Baricitinib和Upadacitinib。而在新的适应病症上,2022年10月份Filgotinib在狼疮和干燥综合征(Sjogren\'s syndrome)上的临床实验宣告失败,这给它的前景蒙上了一层阴影。BMS在JAKs抑制剂领域不算是一个新玩家。早在2010年,它有一款JAK2抑制剂BMS-911543进入了临床研究,适应病症是骨髓纤维化,然而这个化合物已经终止了临床开发。此番BMS带着BMS-986165强势进入JAKs抑制剂领域,势必要占领JAKs领域的最后一块高地:Tyk2。以往大部分的JAKs抑制剂,主要针对的靶点都是JAK1,JAK2和JAK3,几乎都没有涉及到Tyk2。唯一一款选择性的Tyk2抑制剂是来自辉瑞的PF-06826647,目前处于2期临床研究,针对的适应病症包括银屑病和化脓性汗腺炎。然而,它的作用位点仍然是具有高度同源性的激酶结构域,导致它对JAK2的选择性指数只有4.3,选择性并不是很好。而BMS则另辟蹊径,靶向了同源性更低的假激酶结构域,做到了如此高的选择性就显得尤其可贵,而且它的针对的适应病症是中度至重度的斑块状银屑病,这是一个JAKs抑制剂尚未攻克的领域。如前所述,它在2期的临床结果相当惊艳,有望成为银屑病治疗领域的“game-changer”。因此,BMS-986165高水平的达成了开发JAKs抑制剂的两个主要目标,不仅具有很高的选择性,而且拓展了新的适应病症,是一场精彩的高地争夺战。在此,希望BMS-986165顺利通过临床实验,为广大的银屑病患病者带了更多的选择。【微信号:yaodaoyaofang】介绍:本文【微信号:yaodaoyaofang】Enron Medicine是初入职场药物研发的一员,读博时间段养成了阅读文献的不良嗜好。手上做的是化学,脑子里想的是信号通路,说出来的都是前人的足迹。希望有生之年能够做出让老百姓用得起的好药。责编 | 姚嘉 毛冬蕾 总第929期枸橼酸托法替布片 托法替尼主要仿制药生产厂家药企有孟加拉碧康(Beacon)、孟孟加拉珠峰Everest。印度全球直邮药房:tofacitinib citrate。

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